Blutbildende Stammzellen und microRNA
MicroRNA (miRNA) sind nicht-kodierende RNA-Moleküle, die offenbar als Schlüsselregulatoren der Genexpression fungieren, indem sie an spezifische Boten-RNA binden und damit die Translation hemmen. Obwohl ihre Funktion bei embryonalen Stammzellen hinreichend geklärt ist, liegt die Regulierung der Translation bei adulten Stammzellen noch weitgehend im Dunkeln. Adulte Stammzellen brauchen ein stabiles Gleichgewicht zwischen Selbsterneuerung und Differenzierung, damit kein Erschöpfungszustand eintritt. Um im Rahmen regenerativer Therapien dieses Gleichgewicht wiederherzustellen, sollen nun die molekularen Determinanten dieser Entscheidung genauer erforscht werden. Das EU-finanzierte Projekt HSC SELF-RENEWAL (Global microRNA profiling of normal and Pbx1-null hematopoietic stem cells and progenitors for the identification of new regulators of the balance between self-renewal and differentiation) untersuchte hämatopoetische Stammzellen (HSC) und die Rolle von miRNA bei der Selbsterneuerung. Frühere Studien an HSC mit Deletionen im Proto-Onkogen Pbx1 hatten eine langsamere Selbsterneuerung, hohe Proliferationsrate und vorzeitige myeloische Differenzierung belegt. Die vorliegende Studie identifizierte nun an einem PBX1-Knockout-Mausmodell miRNA, die für den Erhalt der Selbsterneuerung bei HSC relevant sind. Zu diesem Zweck erfolgte eine genomweite miRNA-Analyse bei HSC und deren unmittelbaren Nachfolgern (multipotenten Vorläuferzellen, MPP). Letztere, denen die langfristige Fähigkeit zur Selbsterneuerung fehlt, sind die erste Reifungsstufe in der hämatopoetischen Hierarchie. Die Wissenschaftler entdeckten 48 miRNA, die bei PBX1-null und normalen HSC differentiell exprimiert werden, sowie weitere 70 miRNA mit veränderter Expression beim Übergang von HSC zu MPP. Von besonderem Interesse war eine miRNA mit HSC-spezifischem Muster, die bei chronisch-myeloischer Leukämie dereguliert ist. Loss-of-function- und Gain-of-function-Experimente in vivo zeigten, dass die untersuchten miRNA streng reguliert werden müssen, um eine ordnungsgemäße HSC-Funktion zu gewährleisten. Insgesamt liefert HSC SELF-RENEWAL spektakuläre Erkenntnisse zur Rolle von miRNA-Molekülen bei der Selbsterneuerung gesunder HSC. Da eben jene miRNA auch an der Entstehung von Leukämie beteiligt sein könnten, bieten sie neue Möglichkeiten in der Krebstherapie.
Schlüsselbegriffe
Hämatopoetische Stammzellen, Selbsterneuerung, Mikro-RNA
