Die Anwendung nicht-kodierender RNA-Verbindungen bei Krebs
Jüngste Entdeckungen zeigen, dass miRNAs die Genexpression auf der Post-Transkriptionsebene zwischen der Transkription und der Translation des Gens, regulieren. Sie kodieren nicht für Proteine, sondern regulieren, indem sie sich an das Boten-RNA-Transkript (mRNA) anheften. Nicht-kodierende RNAs (ncRNAs), wie miRNAs und lange ncRNAs, spielen eine Schlüsselrolle in der Ätiologie und/oder dem Fortschreiben von Krebs beim Menschen. Die Spezifität und Wirksamkeit einiger miRNAs ließen sich auch in der Therapie nutzen. Das Projekt 'MicroRNAs and cancer: From bench to bedside' (ONCOMIRS) arbeitete an der Identifizierung neuer Schlüsselkomponenten der miRNA-Prozessierung und ihrer Rolle bei der Entstehung von Krebs. Ein weiteres wichtiges Ziel war die Identifizierung neuer mutmaßlichen krebserregenden ncRNAs. Durch die Reinigung von Protein-Komplexen und Massenspektrometrie konnten zahlreiche Faktoren ermittelt werden, die am Prozess der miRNA-Prozessierung beteiligt sind. Insbesondere solche, die mit der Entwicklung von Krebs in Verbindung gebracht werden, wurden gemeldet. Verkürzende Mutationen im Gen TARBP2 verkürzen das Dicer-bindende Protein TRBP, das sich auf die miRNA-Prozessierung und Dicer-Funktion auswirkt und damit die Tumorentwicklung fördert. Dicer und andere miRNA-Prozessierende Enzyme können daher bei der Krebsprognose eine wichtige Rolle spielen. Die Forscher des ONCOMIRS-Projekts zeigten, dass, obwohl eine Abnahme der Dicer-Expression das transformierende Potenzial von Krebszelllinien erhöht, ein vollständiges Silencing von den meisten Krebszellen toleriert wird. Die Wissenschaftler erarbeiteten neue Microarray-Plattformen auf der Basis von LNA-Technologie (locked nucleic acid, LNA). Hierbei wurde versucht, einzelne Wechselwirkungen zwischen miRNA und mRNA mit LNA-Oligonukleotiden zu validieren, die sich speziell an Sequenzen aus miRNA-Zielstellen innerhalb von mRNAs binden. Diese so genannten Target-Site-Blocker haben sehr vielversprechende Ergebnisse geliefert und sind jetzt im Handel erhältlich. Außerdem wurde eine neue Generation von miRNA-Imitatoren und Antisense-Therapeutika entwickelt. Die Forscher testeten und optimiert ihre Biostabilität, Zytotoxizität und Verabreichung per Elektropulsation in vivo. Der Elektrotransfer von miRNA-Inhibitoren ebnet den Weg für eine neue Krebstherapie (bei Retinoblastom und Glioblastom). Die Ergebnisse der Forschungsarbeiten des Konsortiums offenbarten neue Funktionen von ncRNAs in normalen und pathologischen Prozessen. Wissenschaftlich ist die Forschung im Konsortium von entscheidender Bedeutung für das Verständnis der Rollen von ncRNAs in pathologischen Prozessen wie Krebs.
