Glucose-Stimulation für bessere Insulinaufnahme
Nach einer Mahlzeit erhöht sich der Glucosespiegel im Blut, was wiederum die Betazellen in der Bauchspeicheldrüse aktiviert. Eine Störung des Insulintransports in die so genannten LDCV ("large dense core"-Vesikel, große elektronendichte Vesikel) und der Fusion dieser Vesikel gilt als eine der Ursachen für Typ-2-Diabetes. Jüngste Untersuchungen im Rahmen des Projekts INSULIN SECRETION (Regulation of glucose-stimulated secretory vesicle mobilisation in pancreatic beta-cells) haben gezeigt, dass Motorproteine wie Kinesin die Bewegung der LDCVs steuern. Untersucht wurde demzufolge die Mobilisierung dieser Vesikel aus dem intrazellulären Pool zur Plasmamembran der Betazelle, dem Ort der Freisetzung. Die gesplicte Isoform von Myosin Va im Gehirn (BR-MyoVa), eines der interessierenden Motorproteine, organisiert den Transport von Hormonen in die sekretorischen Granula (SG) der meisten sekretorischen Zellen. Obwohl der Proteinkomplex, der den Transport von BR-MyoVa in die SG übernimmt, unbekannt ist, identifizierte das Team von INSULIN SECRETION mehrere Bindungspartner, die an diesem Prozess beteiligt sind. Dazu gehören Granuphilin-a/b, Rab27a and Rabphilin-3A. Die Studie weist darauf hin, dass BR-MyoVa offenbar mehrere Bindungspartner hat, die die Bewegung von SG regulieren. Ein Beleg für mehrere neue Bindungsoartnerner von BR-MyoVa war die Entdeckung von MyRIP,der als Stabilisator von MyoVa identifiziert werden konnte. MyRIP fungiert als Gerüstprotein, das die Proteinkinase A (PKA) an die SG bindet. Weiterhin stellte sich heraus, dass auch das metabolische Enzym ATP-Citrate-Lyase (ACL) bei der Insulinausschüttung eine Rolle spielt. ACL ist für die Verstoffwechslung von Glucose wichtig. Außerdem zeigte sich, dass ACL sich ähnlich wie Glucose an Vesikel translozieren kann, woraus sich erstmals ein eindeutiger Zusammenhang zur LDCV-Bewegung in Betazellen ergab. Für künftige Forschungen generierte INSULIN SECRETION einen Mutanten für die Phosphorylierung des mit MyoVa interagierenden Rph-3A. Wie sich Rph-3A auf die Hormonsekretion auswirkt, soll demnächst untersucht werden. Die Projektergebnisse geben Aufschluss über Moleküle, die für die glucosevermittelte Insulinausschüttung entscheidend sind. Die Erforschung der spezifischen molekularen Akteure in der Kaskade könnte dazu beitragen, gezieltere Wirkstofftherapien für Stoffwechselerkrankungen wie Typ-2-Diabetes zu entwickeln.
