De nouveaux médicaments contre le paludisme
Le paludisme demeure un problème sanitaire extrêmement grave dans certaines parties du monde. Son traitement actuel s'appuie sur l'administration combinée de plusieurs médicaments antipaludéens. Ce traitement n'est que partiellement effectif et malheureusement associé à l'accroissement du phénomène de résistance. De nouvelles molécules ciblées sont ainsi requises en urgence pour combattre l'agent responsable de la maladie, Plasmodium falciparum. Le projet http://www.mephitis.eu/ MEPHITIS (Targeting protein synthesis in the apicoplast and cytoplasm of Plasmodium), financé par l'UE, a donc entrepris des recherches pour découvrir ces nouvelles molécules. L'approche innovante des partenaires du projet cible la machinerie de synthèse protéique du parasite. Pour atteindre leur objectif, les chercheurs ont d'abord étudié la synthèse protéique de Plasmodium et identifié les molécules qui pourraient servir de cibles thérapeutiques. Ces travaux se sont essentiellement focalisés sur l'apicoplaste, un compartiment cellulaire spécifique du parasite qui constitue une excellente cible pour le développement de nouveaux médicaments. L'analyse de deux familles enzymatiques différentes s'est révélée particulièrement prometteuse: la famille des aminoacyl-tRNA synthétases (ARS) et celle des facteurs d'élongation impliquées dans la synthèse protéique. Le consortium a suivi une approche computationnelle et structurelle pour l'analyse des composants de cette synthèse protéique. Les chercheurs ont également mis l'accent sur l'étude des relations évolutives entre les différentes synthétases, cette étude étant une étape indispensable à l'identification des meilleurs candidats et le futur développement des médicaments. MEMPHITIS a ainsi réussi à caractériser la distribution cellulaire et l'activité biologique de plusieurs composants essentiels de la machinerie de synthèse protéique du parasite. Les chercheurs ont obtenu les données structurelles de diverses synthétases et découvert une nouvelle protéine de liaison et de transfert d'ARN, responsable du transport des ARNt exogènes dans le parasite. Ces données serviront de base pour la conception de nouveaux toxophores inhibiteurs dirigés contre les différents enzymes aminoacyl-tRNA synthétases. D'autres facteurs impliqués dans l'initiation de la traduction peptidique comme dans la libération des peptides ou le recyclage des ribosomes de l'apicoplaste et de la mitochondrie du parasite ont par ailleurs été identifiés. Les travaux destinés à valider la capacité de certains inhibiteurs enzymatiques connus à inhiber spécifiquement la traduction protéique du parasite ont montré que le borrelidin possédait une activité antipaludéenne puissante. Ces nouvelles molécules inhibitrices ont également ouvert de nouvelles possibilités pour l'exploitation thérapeutique de la recherche antipaludéenne.
Mots‑clés
Médicaments, malaria, Plasmodium falciparum, synthèse protéique, anminoacyl-tRNA synthétase, borrelidin
