Neue Medikamente gegen Malaria
Die Malaria-Krankheit ist nach wie vor ein ernstzunehmendes Gesundheitsproblem in bestimmten Teilen der Welt. Die aktuelle Behandlung basiert auf einer kombinatorischen Verabreichung von Antimalariamedikamenten. Dies ist nur zum Teil effektiv und geht unglücklicherweise mit einer erhöhten Medikamentenresistenz einher. Neue zielgerichtete Medikamente, die gegen den Krankheitserreger Plasmodium falciparum wirken, sind dringend notwendig. Das EU-finanzierte Projekt MEPHITIS (Targeting protein synthesis in the apicoplast and cytoplasm of Plasmodium) machte sich die Entdeckung von Antimalariamedikamenten zum Ziel. Der innovative Ansatz des Projekts zielte auf die Proteinsynthesemechanismen des Parasiten ab. Um dies zu erreichen, mussten die Forscher zunächst die Proteinsynthese in Plasmodien untersuchen und daraufhin Moleküle identifizieren, die als Behandlungsziele für die Malaria-Krankheit dienen könnten. Die Projektaktivitäten waren auf den Apicoplasten ausgerichtet, ein plasmodiumspezifisches Zellkompartiment, das ein ausgezeichnetes Ziel für die Entwicklung neuer Medikamente darstellt. Die Analyse zweier verschiedener Enzymfamilien war von besonderem Interesse: die Aminoacyl-tRNA-Synthetasen (ARS) und die Elongationsfaktoren, die die Proteinsynthese betreffen. Das Konsortium verfolgte sowohl einen rechnerischen als auch einen strukturellen Ansatz für die Analyse der Proteinsynthesekomponenten. Ein Schwerpunkt wurde zudem auf die Untersuchung der evolutionären Beziehungen unter ARS gelegt, da dies ein zwingend erforderlicher Schritt ist, um eine Identifizierung der besten Kandidaten für die Entwicklung zukünftiger Medikamente zu erreichen. Im Rahmen des MEMPHITIS-Projekts wurde erfolgreich die zelluläre Verteilung und die biologische Aktivität verschiedener Komponenten des Parasiten-Proteinsyntheseapparats beschrieben. Es wurden strukturelle Daten zu verschiedenen ARS-Enzymen gesammelt und ein neues Transfer-RNA (tRNA) bindendes Protein entschlüsselt, das für den Transport von exogener tRNA in den Parasiten zuständig ist. Diese Daten dienten als Grundlage für die Gestaltung neuartiger inhibitorischer Zellträger, die gegen ARS gerichtet sind. Ferner wurden weitere Faktoren identifiziert, die für die Initiierung der Translation, die Peptidfreisetzung und das Ribosomenrecycling im Apicoplasten und in den Mitochondrien des Plasmodiums erforderlich sind. Die Maßnahmen für eine Validierung der Fähigkeit bekannter Enzyminhibitoren zur spezifischen Hemmung der Parasitentranslation führten zur Entdeckung des Stoffs Borrelidin, der starke Antimalariaeigenschaften aufweist. Es wurden ebenfalls neue inhibitorische Moleküle identifiziert, die neue Wege für die therapeutische Nutzung im Bereich der Malaria-Forschung ebnen.
Schlüsselbegriffe
Medikamente, Malaria, Plasmodium falciparum, Proteinsynthese, Aminoacyl-tRNA-Synthetasen, Borrelidin
