Los vectores de adenovirus: del laboratorio a la práctica clínica
La terapia génica está ganando terreno como una posible estrategia para la corrección a largo plazo de las enfermedades neurológicas.Los vectores basados en adenovirus son buenos candidatos para la administración de genes en el cerebro debido al tropismo neuronal natural de estos virus. Por otra parte, la naturaleza episomal y la alta capacidad de clonación de los vectores de adenovirus les permiten transportar genes enteros con sus elementos reguladores, con lo que se consigue su expresión a largo plazo. Los socios del proyecto BRAINCAV ya habían demostrado anteriormente que los adenovirus caninos de tipo 2 (CAV- 2) eran vectores que se transducían preferentemente en las neuronas. Y lo que es aún más importante, los CAV- 2 lograban eludir la ubicua respuesta inmunitaria de memoria antiadenovirus del organismo humano. Estos descubrimientos constituyeron la base para diseñar el estudio BRAINCAV, cuyo objetivo principal es avanzar en el desarrollo de estos vectores de modo que puedan utilizarse en la práctica clínica. Para obtener información detallada sobre el proyecto, véase el sitio web del proyecto. Los miembros del consorcio trataron diversos aspectos de estos vectores en términos de su afinidad por las células encefálicas, su internalización y sus repercusiones en la expresión de los genes de las células anfitrionas. El análisis histológico de muestras de tejido encefálico permitió descubrir que el patrón de expresión del receptor del virus de Coxachie y de adenovirus (CAR) era coherente con el tropismo de los CAV-2. Por otra parte, los investigadores constataron que CAR estaba igualmente implicado en la unión al vector y la entrada en las células. Tras inocular vectores CAV-2 en el cerebro, los investigadores comprobaron que el perfil de biodistribución de los mismos era seguro. No obstante, el análisis transcripcional global de las neuronas diana indicó que, al igual que otros virus (Ad5, VIH, AAV), los vectores CAV-2 afectan a la respuesta inmunitaria, los daños al AND y las rutas de transporte de las células. En concreto, los miembros del consorcio observaron que la transducción con vectores CAV-2 desencadenaba un perfil de expresión génica coherente con la respuesta inmunitaria innata antiviral. No obstante, la inoculación de CAV- 2 en determinados modelos animales preclínicos permitió tratar con éxito la neurodegeneración y las capacidades de memoria y aprendizaje de los mismos. Los vectores CAV-2 también se utilizaron como herramientas para desarrollar modelos novedosos de la enfermedad de Parkinson en los que se administró un gen LRRK2 mutante. Los socios del proyecto confirmaron la validez de los modelos a través de estudios de comportamiento detallados, y de la caracterización de las habilidades motoras y de las poblaciones de células encefálicas de dichos animales. Estos modelos podrían facilitar una herramienta valiosa para el estudio de la patogénesis de la enfermedad y la selección de nuevas terapias en el futuro.
