Adenovirale Vektoren Vom Labor in die Klinik
Die Gentherapie gewinnt an Boden als potentielle Strategie für die langfristige Korrektur bei neurologischen Erkrankungen. Mindestens einer der auf Adenoviren basierenden Vektoren ist aufgrund des natürlichen neuronalen Tropismus des Virus ein guter Kandidat für die Einbringung von Genen ins Gehirn. Die episomale Natur und die hohe Klonbarkeit der adenoviralen Vektoren ermöglichen es ihnen, ganze Gene mit ihren regulatorischen Elementen zu übertragen und eine Langzeitexpression zu erreichen. Wissenschaftler des von der EU finanzierten BRAINCAV Projekts hatten bereits gezeigt, dass kanine adenovirale Typ 2 (CAV-2)- Vektoren bevorzugt Neutronen übertragen. Wichtiger noch, sie umgehen die allgegenwärtige humane Immunantwort durch Gedächtniszellen gegen Adenoviren. Diese Ergebnisse bildeten die Basis für das Design der BRAINCAV-Studie, deren vorrangiges Ziel es war, die Vektoren weiterzuentwickeln, so dass sie klinisch verwendet werden konnten. Detaillierte Informationen sind auf der Projektwebsite abrufbar. Das Konsortium nahm sich verschiedener Aspekte dieser Vektoren im Hinblick auf ihren Bezug zu Hirnzellen, zur Internalisierung und zu ihrer Auswirkung auf die Expression des Wirtsgens an. Die histologische Analyse der Gewebeabschnitte auf den Adenovirenrezeptor CAR hin weist darauf hin, dass sein Expressionsmuster dem CAV-2-Tropismus entspricht. Zudem war er auch bei der Vektorbindung und beim Eindringen in die Zellen beteiligt. In der Folge der Injektion von CAV-2-Vektoren in das Gehirn war ein sicheres Bioverteilungsprofil zu erkennen. Eine globale transkriptionelle Analyse der Zielneuronen ergab jedoch, dass CAV-2-Vektoren, wie auch andere Viren (Ad5, HIV, AAV) bei Immunantwort, DNA-Schäden und Zelltransport eine Rolle spielen. Besonders die Transduktion mit CAV-2-Vektoren löste ein Genexpressionsprofil aus, das einer antiviralen Eigenimmunantwort entspricht. Dennoch wirkte sich die Injektion von CAV-2 in bestimmten präklinischen Tiermodellen erfolgreich auf die Neurodegeneration, das Gedächtnis und die Lernfähigkeit aus. CAV-2-Vektoren wurden auch als Instrument zur Entwicklung neuer Modelle für die Parkinson-Erkrankung verwendet, indem sie ein mutiertes LRRK2-Gen einschleusten. Detaillierte Verhaltensstudien, die Charakterisierung der motorischen Fähigkeiten und von Gehirnzellenpopulationen dieser Tiere bestätigten die Validität des Modells Diese Modelle könnten ein wertvolles Instrument für die Pathogenese dieser Erkrankung und zur Suche neuer Therapien für die Zukunft liefern.
