Optimierte und sichere Dosierung von Kumarintherapien
Kumarin wird häufig zur Behandlung von Thrombosen eingesetzt. Um mögliche Risiken bei der oralen Gabe von Kumarin zu umgehen, sollte das Projekt 'A pharmacogenomic approach to coumarin-anticoagulant therapy' (EU-PACT) Krankenhauseinweisungen und Todesfälle aufgrund innerer Blutungen reduzieren. Zur Optimierung und patientenspezifischen Anpassung der Antikoagulationstherapie wurden Genotypenanalysen durchgeführt und Patientencharakteristika ermittelt. Die Projektpartner von EU-PACT führten in sechs Ländern eine randomisierte klinische Studie durch und testeten drei verschiedene Kumarin-Wirkstoffe: Warfarin, Phenprocoumon und Acenocoumarol. Entwickelt und validiert wurden Algorithmen für die Kumarindosierung mit und ohne Genotypisierung. Für das Studienprotokoll wurden auch PoCT-Tests (patientennahe Labordiagnostik) zur Genotypisierung von CYP2C9 und VKORC1 entwickelt, um patientenspezifische Resistenzen oder Reaktionen auf Kumarin zu klären. Zu diesen Faktoren gehörten INR (Internationaler Normalisierter Referenzwert), Wechselwirkung mit Statinen und (Es)omeprazol, Wirksamkeit von Genanalysen vor der Verschreibung von Kumarin sowie Sicherheits- und Kostenanalysen. In INR-Tests wird normalerweise der Zeitraum ermittelt, bis die therapeutische Wirkung einsetzt (target therapeutic range, TTR), damit die optimale Dosierung festgelegt werden kann. Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass Polymorphismen in den Genen CYP2C9 und VKORC1 das Risiko einer Über- oder Unterdosierung des Gerinnungshemmers bei gleichzeitiger Gabe von Acenocoumarol oder Phenprocoumon signifikant erhöhen. Eine niedrigere Dosierung von Acenocoumarol wurde für Patienten empfohlen, die auch Statine wie Atorvastatin und Simvastatin erhalten. Bei der Gabe von (Es)omeprazol muss, wie festgestellt wurde, die Phenprocoumon-Dosis gesenkt werden. Der statistische Analyseplan zur Kosteneffizienz der pharmakogenetisch ermittelten Dosierung von Kumarin wird derzeit von einem unabhängigen Ausschuss für Arzneimittelsicherheit (Drug Safety Monitoring Board, DSMB) geprüft. Die Datenanalysen werden zeigen, ob Gentests bei der Berechnung der Kumarindosierung die Patientensicherheit erhöhen oder nicht. Die Ergebnisse von EU-PACT könnten die Dosierung von Kumarin verändern und die Qualität der medizinischen Versorgung bei Thromboembolien verbessern. Die genaue Ermittlung der patientenspezifischen Dosierung könnte Behandlungsfehler vermeiden helfen und die Kosten für die kontinuierliche INR-Überwachung senken. Die Methode zur genotypenbezogenen Dosisermittlung könnte der europäischen Wirtschaft auch international Wettbewerbsvorteile in der Forschung bringen.
