Knappe Krebsmedikamente? Die Lösung heißt Bierhefe
Obwohl das Chemotherapeutikum Vinblastin auf der Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation steht, ist seine Gewinnung aus seiner natürlichen Basis, der Pflanze Madagaskar-Immergrün, bekanntermaßen schwierig. Zudem ist es bisher auch nicht möglich, Vinblastin mittels synthetischer Chemie für die Massenproduktion zu replizieren. Einem internationalen Forschungsteam ist es nun mithilfe der synthetischen Biologie gelungen, Hefe – und zwar genau die Hefe, die bereits seit Jahrhunderten zur Bier- und Brotherstellung verwendet wird – so zu modifizieren, dass damit die Produktion dieses wichtigen Chemotherapeutikums gesteigert werden kann. Eine Studie, die den Prozess darlegt, wurde in der Fachzeitschrift „Nature“ veröffentlicht. „Die von uns entwickelte Hefe-Plattform wird eine umweltfreundliche und erschwingliche Produktion von Vinblastin und den mehr als 3 000 weiteren Molekülen ermöglichen, die in dieser Familie von Naturprodukten enthalten sind“, erklärt der leitende Autor Dr. Jay Keasling von der Technischen Universität Dänemark (DTU) in einem Artikel auf „Newswise“. Die DTU koordiniert das EU-Projekt MIAMi, das diese Forschungsarbeit finanzierte. „Neben Vinblastin wird diese Plattform die Herstellung von Suchtbekämpfungs- und Anti-Malaria-Mitteln sowie Behandlungen für viele weitere Erkrankungen ermöglichen“, so Dr. Keasling. Vinblastin gehört zur Pflanzenstoffgruppe der monoterpenoiden Indolalkaloide (MIAs), die zur Behandlung verschiedener Erkrankungen des Menschen eingesetzt werden. Vinblastin selbst dient als Therapeutikum bei unterschiedlichen Krebsarten wie Lymphomen, Hoden-, Gebärmutter-, Brust-, Blasen- und Lungenkrebs. Seine Funktion beruht auf der Hemmung der Zellteilung, sodass der Krebs nicht mehr wachsen kann. Die komplexen atomaren Strukturen von MIAs verhindern jedoch leider eine Replikation durch die synthetische Chemie. Die einzige Alternative zur Herstellung von Vinblastin besteht daher bislang darin, seine Ursprungspflanze in enormen Mengen anzubauen und zu ernten, um die zur Herstellung des Arzneimittels benötigten Moleküle zu extrahieren. In konkreten Zahlen ausgedrückt sind 500 kg an getrockneten Blättern des Madagaskar-Immergrün nötig, um ein einziges Gramm dieses Arzneimittels zu gewinnen.
Eine neue Methode zur Vinblastin-Herstellung
Das Forschungsteam nahm das Ziel in Angriff, einen mikrobiell basierten Produktionsprozess zur Herstellung von Vinblastin zu entwickeln, da dieses viel genutzte Chemotherapeutikum in den letzten Jahren häufig knapp war. Die Produktion eines MIA anhand von Hefe als Wirtsorganismus erwies sich jedoch als gewaltiges Unterfangen. „Der 31-stufige Biosyntheseweg von Vinblastin, der bis 2018 nicht vollständig geklärt war, ist unwahrscheinlich komplex“, so Erstautor Dr. Jie Zhang, der ebenfalls an der DTU tätig ist. „Diese Studie präsentiert den bislang längsten Biosyntheseweg, der je in einer mikrobiellen Zellfabrik refaktorisiert wurde, darunter 30 enzymatische Schritte, die nötig waren, um zwei von der Hefe natürlich produzierte Moleküle in Catharanthin und Vindolin – die beiden Ausgangsstoffe von Vinblastin – umzuwandeln.“ Insgesamt wurden 56 Genomeditierungen durchgeführt, um einen Stamm zu erhalten, der diese beiden Moleküle in gleichbleibender und ausreichender Menge produzieren kann. Nachdem sie diese Aufgabe – dank der teilweisen Unterstützung durch MIAMi (Refactoring monoterpenoid indole alkaloid production in microbial cell factories) – erfolgreich bewältigen konnten, richten die Forschenden ihren Blick nun auf die Produktion weiterer MIAs zur Krebsbehandlung, wie Vincristin und Irinotecan. Dr. Zhang abschließend: „Der Biosyntheseweg ließe sich auch auf die Produktion neuartiger MIAs ausweiten, wodurch verbesserte pharmakologische Eigenschaften, wie eine höhere Wirksamkeit oder weniger Nebenwirkungen, erzielbar wären. Damit wären wir potenziell in der Lage, im nahezu unendlichen chemischen Raum viele neue Bioaktivitäten zu erschließen.“ Weitere Informationen: MIAMi-Projektwebsite
Schlüsselbegriffe
MIAMi, Krebs, Vinblastin, Krebsmedikament, Chemotherapeutikum, Hefe, Molekül, monoterpenoides Indolalkaloid