Genetischer Atlas zu Mammakarzinomen
Trotz jahrzehntelanger Forschungen und enormer Behandlungsfortschritte ist Brustkrebs bei Frauen noch immer die häufigste krebsbedingte Todesursache. Der Grund hierfür ist u. a., dass Brustkrebs keine homogene Erkrankung ist, sondern aus heterogenen und molekular sehr unterschiedlichen Subtypen besteht, die auch unterschiedlich schnell wachsen und interagieren. Eine neue Studie im Rahmen des vom Europäischen Forschungsrat finanzierten Projekts CLONCELLBREAST (Clonal and cellular heterogeneity of breast cancer and its dynamic evolution with treatment) hat Brustkrebs nun als Kombination verschiedener genomischer Einheiten neu definiert. „Eines der größten Probleme bei der Behandlung von Brustkrebs ist, dass es sich um eine heterogene Gruppe von 11 Untergruppen von Tumoren mit jeweils spezifischem genetischen Profil handelt“, erläutert Carlos Caldas, Professor für Krebsmedizin an der Universität Cambridge und Studienleiter von CLONCELLBREAST. „Noch komplexer wird die Sachlage, weil jeder Tumor aus Klonen besteht, deren Evolution die Metastasierung und Therapieresistenz in unterschiedlicher Weise beeinflusst.“
Neue Forschung zu integrativen Clustern
Nach Entdeckung der 11 verschiedenen genomischen Untergruppen von Mammakarzinomen widmete sich die Arbeitsgruppe um Caldas der klonalen und zellulären Heterogenität der Tumoren sowie deren dynamischem Ansprechen auf Therapien. „Unser Ziel war, die intratumorale Heterogenität jener Tumoren zu beschreiben, die zu diesen 11 genomischen Subtypen gehören, so genannten integrativen Clustern“, erklärt Caldas. Dies gelang jedoch nicht beim ersten Ansatz. Da die zu untersuchenden Gewebe bei Tiefsttemperaturen eingefroren werden, konnten laut Caldas keine Einzelzellen isoliert werden. Eine Ausweichlösung für dieses Problem war die Optimierung von Protokollen zur Sequenzierung von DNA und RNA aus einzelnen Zellkernen. Nachdem es nun möglich war, auch kryokonservierte Gewebe zu sequenzieren, konnte bei Tumoren aller 11 integrativen Cluster eine prototypische intratumorale Heterogenität auf genomischer, funktioneller und zellulärer Ebene bestätigt werden. Caldas zufolge bestehen maligne Zellen nicht aus einem einzelnen Klon, sondern aus einer Gruppe von Klonen, die sich auf Einzelzellebene mittels Whole-Genome-Sequenzierung mit niedriger Abdeckung charakterisieren lassen. Damit präsentieren sich diese Zellen auch als Gruppe maligner Zellphänotypen, die auf Einzelzellebene mittels RNA-Sequenzierung charakterisiert werden können. „Durch die genetischen Analysen der Tumormikroumgebung auf Einzelzellebene und Katalogisierung von Stroma- und Immunzellen bot sich uns eine gänzlich neue Perspektive, auch im Hinblick auf das künftige diagnostische und therapeutische Potenzial“, ergänzt Caldas.
Brustkrebsatlas auf Einzelzellebene
Nach dieser hochpräzisen Charakterisierung intratumoraler Heterogenität wurde aus den gewonnenen Daten ein Einzelzellatlas für Mammakarzinome erstellt. „Der Atlas repräsentiert erstmals das gesamte Spektrum aller Untergruppen, u. a. Tumoren aus allen 11 integrativen Clustern“, so Caldas. „Der Einzelzellatlas liefert wichtige neue Erkenntnisse zur Tumorbiologie (z. B. Latenz und Metastasierung), enthüllt die Ursachen von Medikamentenresistenzen und hilft die Frage zu klären, warum die meisten Mammakarzinome auf Immuntherapien nicht ansprechen.“ Neben dem Atlas veröffentlichte das Projekt bereits drei Beiträge im Fachblatt Nature Communications, und nach Abschluss des Projekts werden Forschenden alle erhobenen Daten über das Portal des EMBL-EBI zur Verfügung gestellt.
Schlüsselbegriffe
CLONCELLBREAST, Brustkrebs, Tumorbiologie, Krebs, Genomik, Metastasierung, integrative Cluster, Genomsequenzierung, Immuntherapie
