Quali cellule aumentano le possibilità di sviluppare la coronaropatia?
Per cogliere veramente l’essenza dei diversi tipi cellulari, dobbiamo considerarli individualmente. Ciò è reso possibile dalle tecnologie a singola cellula, che consentono analisi approfondite delle caratteristiche delle cellule individuali e dei sottotipi cellulari. Servendosi di questo potente strumento, alcuni ricercatori finlandesi e statunitensi hanno fornito maggiori informazioni circa il ruolo svolto dai fattori di rischio genetici nello sviluppo della coronaropatia e le varie cellule coinvolte in questo processo. Sostenuto dal progetto EnDeCAD, finanziato dall’UE, il gruppo ha esaminato l’accessibilità della cromatina di oltre 7 000 cellule ottenute da lesioni aterosclerotiche. La cromatina è il materiale di cui sono composti i cromosomi ed è costituita da DNA, RNA e proteine. La sua accessibilità condiziona il momento e il luogo in cui le proteine leganti il DNA trovano i loro bersagli per attivare la trascrizione genica. Studi di associazione sull’intero genoma hanno identificato centinaia di loci collegati alla coronaropatia. Secondo un articolo pubblicato sul sito web dell’Università della Finlandia orientale, che coordina il progetto EnDeCAD, la stragrande maggioranza di tali loci «si colloca al di fuori dei geni codificanti le proteine, nei cosiddetti elementi cis-regolatori». Gli elementi cis-regolatori sono regioni di DNA non codificante che regolano la trascrizione dei geni vicini e la loro significatività nella patogenesi della coronaropatia è ancora incerta. Il nuovo studio si è avvalso di una tecnica chiamata ATAC-seq per valutare l’accessibilità della cromatina di diverse cellule e sottotipi cellulari coinvolti nello sviluppo della coronaropatia. I ricercatori hanno identificato cinque principali tipi cellulari lesionali: cellule endoteliali, cellule muscolari lisce, monociti e macrofagi del sistema immunitario, cellule T/natural killer e cellule B. Inoltre, hanno indagato le caratteristiche dei sottotipi di macrofagi e cellule muscolari lisce che effettuano la transizione in fibromiociti. In tal modo, hanno fornito «una risorsa unica nel suo genere per studiare l’attività degli elementi cis-regolatori, specifica per i vari tipi cellulari, nella parete vascolare colpita dalla malattia», ha riportato l’articolo.
Il ruolo di spicco delle cellule endoteliali e muscolari lisce
Come dimostrato dai risultati della ricerca, le varianti genetiche associate alla coronaropatia sono particolarmente arricchite di elementi cis-regolatori specifici delle cellule endoteliali e muscolari lisce. Ciò mostra che tali cellule svolgono un ruolo chiave nel rendere una persona suscettibile alla malattia. Nel corso del progetto sono stati impiegati una mappatura dell’accessibilità della cromatina e dati di espressione genica per identificare i presunti geni bersaglio per circa il 30 % di tutti i loci conosciuti associati alla coronaropatia. Il gruppo di ricerca ha inoltre eseguito nell’intero genoma un mappaggio fine sperimentale delle varianti della coronaropatia identificate negli studi di associazione dell’intero genoma. Ciò ha consentito di identificare i potenziali polimorfismi a singolo nucleotide causali e il gene bersaglio associato per oltre 30 loci connessi alla coronaropatia. Sono stati inoltre presentati diversi esempi di come l’accessibilità della cromatina e l’espressione genica possano essere assegnate a un tipo cellulare, fornendo una migliore comprensione dei meccanismi attraverso cui possono agire le varianti di rischio. Lo studio è stato pubblicato sulla rivista «Circulation Research». Il lavoro di ricerca supportato dal progetto EnDeCAD (Enhancers Decoding the Mechanisms Underlying CAD Risk) «rappresenta un significativo passo in avanti che contribuisce alla comprensione del reale significato funzionale delle varianti di rischio nella patofisiologia della coronaropatia», ha concluso l’articolo. «In futuro, questa informazione potrà essere impiegata per sviluppare trattamenti più efficaci, sicuri e individualizzati per la coronaropatia.» Per ulteriori informazioni, consultare: progetto EnDeCAD
Parole chiave
EnDeCAD, coronaropatia, cellula, cromatina, accessibilità della cromatina, gene, DNA, elemento cis-regolatorio