Welche Zellen erhöhen das Risiko für die koronare Herzkrankheit?
Um herauszufinden, was die verschiedenen Zelltypen grundlegend ausmacht, muss man sie individuell betrachten. Einzelzelltechnologien ermöglichen entsprechende Tiefenanalysen der Charakteristika individueller Zellen und ihrer Subtypen. Mithilfe dieser leistungsstarken Methode gewann ein Forschungsteam aus Finnland und den Vereinigten Staaten tiefer gehende Erkenntnisse über die Rolle genetischer Risikofaktoren bei der Entwicklung der koronaren Herzkrankheit wie auch über die verschiedenartigen Zellen, die an diesem Prozess beteiligt sind. Mit Unterstützung aus dem EU-finanzierten Projekt EnDeCAD untersuchte das Team in mehr als 7 000 Zellen, die aus atherosklerotischen Läsionen menschlicher Patienten gewonnen wurden, die Zugänglichkeit von Chromatin. Chromatin ist das Baumaterial der Chromosome, die aus DNA, RNA und Proteinen bestehen. Seine Zugänglichkeit hat Einfluss darauf, wann und wo DNA-bindende Proteine ihre Angriffspunkte finden, um die Gentranskription zu aktivieren. In genomweiten Assoziationsstudien wurden bereits Hunderte Genloci identifiziert, die mit der koronaren Herzkrankheit im Zusammenhang stehen. In einer Pressemitteilung auf der Website der Universität Ostfinnland, die als Projektkoordinator von EnDeCAD fungiert, heißt es, die große Mehrheit dieser Loci seien „außerhalb proteinkodierender Gene zu finden, in den sogenannten cis-Elementen.“ Cis-Elemente sind Abschnitte nicht kodierender DNA, die die Transkription benachbarter Gene regulieren. Ihre Bedeutung für die Pathogenese der koronaren Herzkrankheit ist noch immer nicht vollständig geklärt. In der neuen Studie kam nun eine Technik namens ATAC-Seq zum Einsatz, um die Chromatinzugänglichkeit verschiedener Zellen und Zellsubtypen zu messen, die an der Entstehung der koronaren Herzkrankheit mitwirken. Fünf Gruppen geschädigter Zelltypen haben sich herauskristallisiert: Endothelzellen, glatte Muskelzellen, Monozyten und Makrophagen des Immunsystems, natürliche cytotoxische T-Zellen sowie B-Zellen. Außerdem wurden die Subtypcharakteristika von Makrophagen und glatten Muskelzellen betrachtet, die sich im Übergangsstadium zu Fibromyozyten befanden. So wurden sie, wie es in der Mitteilung heißt, zu „einem einzigartigen Studienobjekt, um die zelltypspezifische Aktivität der cis-Elemente in der von der Krankheit betroffenen Gefäßwand zu untersuchen.“
Endothelzellen und glatte Muskelzellen spielen eine große Rolle
Wie die Forschungsergebnisse zeigten, liegen die genetischen Varianten, die mit der koronaren Herzerkrankung in Verbindung gebracht werden, in den spezifischen cis-Elementen von Endothelzellen und glatten Muskelzellen in besonders großer Menge vor. Diese Zellen müssen also eine zentrale Rolle dabei spielen, dass eine Person für diese Erkrankung anfällig wird. Mithilfe von Daten über Chromatinzugänglichkeit und Genexpression wurden mutmaßliche Gene für annähernd 30 % aller bekannten Loci identifiziert, die mit der koronaren Herzkrankheit im Zusammenhang stehen. Varianten der koronaren Herzkrankheit, die in genomweiten Assoziationsstudien gefunden worden waren, konnte das Forschungsteam zudem experimentell genomweit noch genauer kartieren. Dadurch waren die Forschenden in der Lage, für über 30 krankheitsspezifische Loci potenzielle Einzelnukleotid-Polymorphismen und die dazugehörigen Targetgene zu identifizieren. Zusätzlich lieferten sie mehrere Beispiele dafür, wie sich Chromatinzugänglichkeit und Genexpression einem einzigen Zelltyp zuschreiben lassen. Dies ermöglicht ein besseres Verständnis von den Mechanismen, die sich die Risikovarianten zunutze machen könnten. Die Studie wurde in der Fachzeitschrift „Circulation Research“ veröffentlicht. In der Mitteilung wird abschließend zusammengefasst, dass die vom Projekt EnDeCAD (Enhancers Decoding the Mechanisms Underlying CAD Risk) unterstützten Forschungsarbeiten „ein bedeutender Schritt nach vorn“ seien, „mit deren Hilfe die tatsächliche funktionale Bedeutung von Risikovarianten in der Pathophysiologie der koronaren Herzkrankheit nachvollziehbarer wird.“ „In Zukunft könnte man diese Erkenntnisse nutzen, um wirksamere, sichere und stärker individualisierte Therapien für die koronare Herzkrankheit zu entwickeln.“ Weitere Informationen: Projekt EnDeCAD
Schlüsselbegriffe
EnDeCAD, koronare Herzkrankheit, Zelle, Chromatin, Chromatinzugänglichkeit, Gen, Gene, DNA, Cis-Element