La thérapie génique pour prévenir la mort cardiaque subite chez les enfants
La mort cardiaque subite (MCS) est causée par des arythmies graves appelées fibrillation ventriculaire, lorsque le cœur se met à battre à plus de 200 battements par minute, au lieu du rythme normal de 60‑70 battements. On estime que la MCS est responsable de 15‑20 % de l’ensemble des décès. La plupart des maladies cardiaques peuvent provoquer une MCS, allant de l’infarctus du myocarde à l’insuffisance cardiaque, en passant par les cardiomyopathies héréditaires. La maladie coronarienne est la principale cause de MCS chez les personnes âgées, tandis que les maladies arythmogènes héréditaires sont la principale cause de MCS chez les personnes plus jeunes. L’identification de la maladie cardiaque, qui ne peut être découverte qu’à l’autopsie, constitue un défi de taille pour la prévention de la MCS. Les patients diagnostiqués comme souffrant d’arythmie cardiaque peuvent se voir prescrire des médicaments, mais ceux‑ci ont un effet limité. Le traitement par ablation, qui utilise des outils spécialisés pour brûler la zone du cœur où les arythmies prennent naissance, constitue une alternative. Enfin, des stimulateurs cardiaques peuvent être installés pour contrôler les arythmies. Malgré la disponibilité de ces traitements, le nombre de décès dus à un arrêt cardiaque soudain reste élevé. Le projet EU‑rhythmy, soutenu par le Conseil européen de la recherche, a étudié les thérapies géniques pour deux maladies héréditaires qui provoquent des morts subites chez les nourrissons, les enfants et les adolescents. «Nous avons utilisé nos connaissances des mécanismes à l’origine des arythmies mortelles pour concevoir une nouvelle thérapie génique. Si son efficacité est confirmée lors des essais sur l’homme, elle augmentera le taux de survie et la qualité de vie des malades, tout en évitant la nécessité d’un traitement médicamenteux quotidien», explique Silvia G. Priori, coordinatrice du projet à l’Université de Pavie, hôte du projet.
Essais sur des modèles animaux
L’hyperactivité de la protéine dénommée récepteur de la ryanodine dans la tachycardie ventriculaire polymorphe catécholaminergique (TVPC) constituait le point de départ d’EU‑rhythmy. Le dysfonctionnement de cette protéine entraîne l’entrée d’une trop grande quantité de calcium dans les cellules, ce qui provoque des arythmies dangereuses. EU‑rhythmy a utilisé une méthode de thérapie génique dénommée interférence par ARN pour réduire la quantité de cette protéine. Une approche similaire a également été employée par l’équipe pour concevoir une thérapie pour le syndrome de Timothy (LQT8), une maladie qui tue les enfants en bas âge. Ici, la protéine cible était CAv1.2, un autre régulateur du calcium dans les cellules cardiaques. L’équipe a modifié génétiquement des modèles animaux pour exprimer les deux maladies, la TVPC chez la souris et le LQT8 chez le porc. Après application de la thérapie génique, le pourcentage d’animaux développant des arythmies dans le groupe non traité a été comparé à celui du groupe traité. Chez les porcs LQT8, les chercheurs ont également pu découvrir les mécanismes spécifiques qui déterminent les arythmies. «Nous avons choisi ces maladies parce que la thérapie génique serait susceptible de prévenir les arythmies pendant des décennies après une seule injection thérapeutique. Elle revêt une importance particulière pour les maladies pour lesquelles les enfants devraient autrement prendre des médicaments pour le reste de leur vie et où l’omission de doses pourrait être fatale», explique Silvia G. Priori.
Un grand pas en avant
Les recherches d’EU‑rhythmy constituent une avancée significative dans le développement des thérapies géniques destinées à traiter les maladies héréditaires à l’origine de la MCS. La thérapie pour la forme dominante de la TVPC a déjà été brevetée, et l’équipe est actuellement en négociation avec des investisseurs pour le financement des essais cliniques. Quant à la thérapie pour le LQT8, l’équipe prévoit de conclure la phase préclinique en décembre 2021 et est déjà en contact avec des investisseurs au sujet de la progression clinique. «Je suis convaincue que nous trouverons un soutien pour faire passer nos thérapies à la phase d’essai clinique, où elles pourraient réduire la souffrance des malades et de leurs familles», ajoute Silvia G. Priori. «Je suis également convaincue que l’expertise de notre équipe nous permettra de développer beaucoup plus rapidement des thérapies géniques pour d’autres arythmies héréditaires.»
Mots‑clés
EU‑rhythmy, mort cardiaque, arythmie, fibrillation ventriculaire, cœur, thérapie génique, récepteur de la ryanodine, calcium, protéine, TVPC, LQT8