Prophagen: neue Erkenntnisse zur Übertragung von Genen für Antibiotikaresistenzen in Bakterien
Bakteriophagen sind Viren, die Bakterien infizieren und deren Vermehrungsform entweder lytisch oder lysogen ist. Im lytischen Zyklus lysiert (zerstört) das Virus nach der Bildung neuer Virionen die Wirtszelle. Bei der lysogenen Vermehrungsform hingegen fügt der Bakteriophage sein eigenes genetisches Material in das bakterielle Chromosom ein, sodass Prophagen entstehen. Über diesen Mechanismus können Bakterien neue Gene erwerben, etwa ARG, die die Anpassung an neue Umweltbedingungen vereinfachen. Bislang ist die Entstehung von Prophagen, die Resistenzgene vermitteln, allerdings noch zu wenig erforscht.
Kosten und Vorteile ARG-tragender Prophagen für den Wirt
Das Projekt ProphARG untersuchte daher, wie Prophagen die bakterielle Fitness (Lebensfähigkeit) beeinflussen. Unterstützt durch die Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen wurde die Evolution von ARG-tragenden Prophagen experimentell nachgestellt und der Einfluss auf das Wirtsbakterium Escherichia coli untersucht. „Wir wollten vor allem herausfinden, wie Prophagen ihrem bakteriellen Wirt Antibiotikaresistenzen vermitteln und wie damit das Infektionsgeschehen bei Mensch und Tier beeinflusst wird“, erklärt MSCA-Stipendiatin Carolin Charlotte Wendling. Um die relative Fitness von Bakterien zu bestimmen, wurden gepaarte Evolutions- bzw. Konkurrenztests durchgeführt, wobei eine Bakterie einen Prophagen trug, die andere nicht. Um allgemeingültige Schlussfolgerungen für verschiedenste Resistenzgene und Bakteriophagentypen ziehen zu können, wurde mit künstlich hergestellten statt mit natürlich vorkommenden Prophagen gearbeitet. Bei ihnen war eine essentielle genomische Phagensequenz durch ein ARG ersetzt worden. In den Konkurrenztests wurde unter variierenden Umgebungsbedingungen verglichen, wie Prophagen mit und ohne Antibiotikaresistenzgene die bakterielle Fitness beeinflussen. Dabei zeigte sich, dass Kosten der Fitness und Vorteile, die das Wirtsbakterium durch den Prophagen hat, maßgeblich von den Umgebungsbedingungen abhängen. Blieb eine Bedrohung durch Antibiotika oder andere Stressfaktoren aus, verursachten ARG und Prophagen für den Wirt kaum Kosten. Unter Bedingungen, die den lytischen Zyklus begünstigten, etwa UV-Exposition oder andere DNA-schädigende Substanzen, war die Fitness Prophagen-tragender Bakterien jedoch höher als bei Bakterien ohne Prophagen. Ursächlich hierfür war, dass Prophagen in den Lysezyklus zurückkehrten und konkurrierende phagenfreie Bakterien abtöteten. Bakterien mit ARG-tragenden Prophagen hingegen überstanden Antibiotikaangriffe besser, da sie Resistenzen ausgebildet hatten. „Antibiotikaresistenzgene sind von Vorteil, wenn sich die Antibiotikakonzentration erhöht“, betont Wendling.
Klinische Bedeutung von ProphARG
Multiresistente Bakterien sind ein enormes medizinisches Problem, da sie die Wirkung herkömmlicher Antibiotika verringern und Tausende Personen gefährden, die mit solchen Antibiotika behandelt werden. Dass Bakteriophagen ihren Wirt schützen, Immunität gegen superinfektiöse Phagen vermitteln oder ARG weitergeben, um gegen Antibiotika resistent zu machen, gilt seit langem als gesichert. Zudem tragen Prophagen, die bis zu 20 % des bakteriellen Erbguts ausmachen, zur genomischen Vielfalt von Bakterienstämmen bei. Die Ergebnisse von ProphARG zeigen, dass Prophagen maßgeblich die Weitergabe von Antibiotikaresistenzgenen befördern und der Forschungsschwerpunkt bislang zu sehr auf Plasmiden lag. Dabei begünstigen subinhibitorische Konzentrationen von Antibiotika offenbar den horizontalen Transfer von ARG, die von Phagen kodiert werden, und damit die Ausbreitung von Antibiotikaresistenzen. Antibiotikabehandlungen sollten daher so konzipiert werden, dass das Risiko minimiert wird, Prophagen und Antibiotikaresistenzgene auf andere Mitglieder der Bakterienpopulation zu übertragen. Genauere Erkenntnisse zu den begünstigenden Faktoren bakterieller Fitness können Prognosen zur Ausbreitung von Resistenzgenen aus Landwirtschaft und Natur auf das menschliche Mikrobiom oder Krankheitserreger vereinfachen. Nun will Wendling „auf den Forschungen von ProphARG aufbauen und den Einfluss von Prophagen auf die Ausbreitung multiresistenter Plasmide in Bakteriengemeinschaften untersuchen.“
Schlüsselbegriffe
ProphARG, Prophage, ARG, Antibiotikaresistenz, bakterielle Fitness, Resistenzgen