Cibler la libération des mérozoïtes de Plasmodium comme nouveau traitement du paludisme
Lorsque les parasites du paludisme envahissent les érythrocytes de l’hôte, ils s’enferment à l’intérieur d’un compartiment lié à la membrane appelé la vacuole parasitophore. Environ 48 heures plus tard, à la fin du stade sanguin asexué de son cycle de croissance, le parasite provoque la rupture de la membrane de manière coordonnée avant de sortir de l’érythrocyte, un processus connu sous le nom de «libération des mérozoïtes». Actuellement, le mécanisme par lequel les parasites du paludisme provoquent la rupture de cette membrane est totalement inconnu, mais il s’avère fondamental pour la réplication parasitaire. Parallèlement, tenant compte de la capacité remarquable des parasites Plasmodium pour développer rapidement une résistance aux médicaments contre le paludisme, il s’avère urgent d’identifier de nouvelles cibles médicamenteuses et de surmonter l’efficacité limitée des solutions actuelles.
Étudier le rôle des enzymes de lyse dans la libération parasitaire
Entrepris avec le soutien du programme Actions Marie Skłodowska-Curie, le projet MalariaEgress, basé au laboratoire d’accueil de Mike Blackman au Francis Crick Institute (Royaume-Uni), a travaillé en partant de l’hypothèse que le parasite du paludisme doit utiliser un type d’enzyme de lyse appelée phospholipase pour mener à bien une libération des mérozoïtes des érythrocytes. «Le paludisme est une épidémie en cours, c’est pourquoi il s’avère très nécessaire d’identifier de nouvelles cibles médicamenteuses impliquées dans des processus essentiels du cycle de vie du parasite», fait remarquer Abhinay Ramaprasad, titulaire d’une bourse de recherche. Il existe 23 phospholipases différentes liées au parasite du paludisme qui sont potentiellement impliquées dans la synthèse et la rupture des phospholipides de la vacuole parasitophore. Les scientifiques ont utilisé des technologies de modification génétique et d’inactivation des gènes telles que le CRISPR-Cas9 pour perturber ces gènes. Ils ont ensuite mené une étude approfondie des répercussions de l’inactivation sur la capacité du parasite à croître, à se multiplier et à sortir des érythrocytes. L’analyse des lipides produits par le parasite leur a permis d’inférer la fonction des phospholipases à l’étude. Dans le cadre du projet, Abhinay Ramaprasad a caractérisé les fonctions de quatre phospholipases et a découvert qu’elles jouent un rôle à différents moments du cycle de vie du parasite dans le sang. Il a été constaté que deux de ces enzymes sont essentielles à la croissance du parasite, alors qu’une autre était nécessaire pour une libération des mérozoïtes efficace, ce qui indique qu’elles pourraient servir de cibles thérapeutiques pour le développement de nouveaux médicaments antipaludique. Présentant un intérêt particulier, la phospholipase qui permet au parasite d’effectuer une libération des mérozoïtes de manière efficace fonctionne en modifiant la membrane des vésicules autour d’elle, la rendant plus adaptée à la rupture.
Portée du projet et perspectives
La recherche destinée à découvrir de nouveaux traitements pour le paludisme est essentielle. «Les enzymes, notamment les phospholipases, constituent d’excellentes cibles pour les médicaments contre les agents pathogènes qui provoquent d’importantes maladies infectieuses», explique Abhinay Ramaprasad. La protéase du VIH et la neuraminidase du virus de la grippe, cibles de médicaments réussis sur le plan clinique, en sont de parfaits exemples. Sur cette base, le projet MalariaEgress a étudié la biologie fondamentale qui sous-tend la prolifération et la pathogenèse du parasite du paludisme en vue de développer de nouveaux médicaments. Les résultats du projet dévoileront un rôle clé des phospholipases dans la dynamique membranaire nécessaire pour le stade sanguin asexué du cycle de vie du parasite, notamment la libération des mérozoïtes des érythrocytes. En ce qui concerne l’avenir, Abhinay Ramaprasad ajoute: «les activités se concentreront sur le ciblage de ces phospholipases essentielles avec des petites molécules de type médicamenteux pouvant être utilisées en toute sécurité chez les personnes».
Mots‑clés
MalariaEgress, parasite, paludisme, phospholipase, libération des mérozoïtes, érythrocytes, Plasmodium, vacuole parasitophore
