Atak na wyjście Plasmodium jako nowatorska metoda leczenia malarii
Gdy pasożyty wywołujące malarię atakują czerwone krwinki gospodarza, otaczają się woreczkiem z błoną zwanym pasożytniczą wakuolą. Około 48 godzin później, pod koniec swego bezpłciowego etapu cyklu rozwoju we krwi, pasożyt przedziera się przez błonę w skoordynowany sposób, zanim wydostanie się z czerwonych krwinek. Proces ten nosi nazwę wyjścia. Obecnie mechanizm, poprzez który pasożyty wywołujące malarię, naruszają tę błonę, jest zupełnie nieznany, jednak wiadomo, że jest on kluczowy dla replikacji pasożytów. Jednocześnie, zważywszy na niebezpieczną zdolność pasożytów Plasmodium do błyskawicznego wykształcenia oporności na leki na malarię, konieczne jest ustalenie nowych celów dla leków i przezwyciężenie ograniczonej skuteczności istniejących rozwiązań.
Zbadanie roli enzymów wywołujących lizę błony w wyjściu pasożytów
Projekt MalariaEgress, realizowany przy wsparciu z działania „Maria Skłodowska-Curie” i realizowany w laboratorium Mike’a Blackmana w Instytucie Francisa Cricka w Zjednoczonym Królestwie, zajął się hipotezą, zgodnie z którą pasożyt wywołujący malarię musi wykorzystywać typ enzymu wywołującego lizę zwany fosfolipazą do wyjścia z czerwonych krwinek. „Epidemia malarii ciągle trwa, konieczne jest więc ustalenie nowych celów dla leków, celów, które byłyby związane z kluczowymi procesami w cyklu życia pasożyta”, zauważa badacz Abhinay Ramaprasad. Pasożyt wywołujący malarię zawiera 23 różne fosfolipazy, które mogą brać udział w syntezie i rozbijaniu fosfolipidów z pasożytniczej wakuoli. Naukowcy wykorzystali knockout genowy i technologie edycji genów, takie jak CRISPR-Cas9, aby zakłócić funkcjonowanie tych genów, a następnie przeprowadzili kompleksowe badania wpływu knockoutu na zdolność pasożyta do rozwoju, mnożenia się i wydostawania z czerwonych krwinek. Analiza lipidów wytwarzanych przez pasożyta umożliwiła im zaburzenie funkcjonowania badanych fosfolipaz. W trakcie realizacji projektu Ramaprasad opisał funkcje czterech fosfolipaz i odkrył, że odgrywają one rolę na różnych etapach cyklu życia pasożyta we krwi. Ustalono, że dwa z tych enzymów są niezbędne dla rozwoju pasożyta, zaś kolejny jest konieczny dla skutecznego wyjścia, co sugeruje, że mogą one posłużyć jako cele terapeutyczne na potrzeby opracowania nowatorskich leków na malarię. Szczególnie interesująca jest fosfolipaza, która pomaga pasożytowi w skutecznym wyjściu z czerwonych krwinek; działa ona poprzez modyfikację błony pęcherzyka wokół niego, dzięki czemu jest ona bardziej podatna na rozerwanie.
Znaczenie projektu i dalsze plany
Badania nad nowymi metodami leczenia malarii są niezwykle ważne. „Enzymy zawierające fosfolipazy stanowią doskonałe cele dla leków zwalczających patogeny wywołujące ważne choroby zakaźne”, wyjaśnia Ramaprasad. Doskonałe przykłady obejmują proteazę HIV oraz neuraminidazę wirusa grypy, które stanowią cele klinicznie skutecznych leków. Na tej podstawie twórcy projektu MalariaEgress przeanalizowali fundamentalne procesy biologiczne leżące u podstaw rozwoju pasożyta wywołującego malarię i patogenezy choroby, mając na celu opracowanie nowych leków. Wyniki projektu pozwoliły odkryć kluczową rolę fosfolipaz w dynamice błony wymaganej w bezpłciowym cyklu życia pasożyta we krwi, w tym w wyjściu z czerwonych krwinek. Patrząc w przyszłość, Ramaprasad dodaje: „Działania skoncentrują się na oddziaływaniu na te podstawowe fosfolipazy małymi cząsteczkami przypominającymi leki, które można bezpiecznie stosować u ludzi”.
Słowa kluczowe
MalariaEgress, pasożyt, malaria, fosfolipaza, wyjście, czerwone krwinki, Plasmodium, pasożytnicza wakuola