Plasmodienaustritt als neuartiger Angriffspunkt der Malariabehandlung
Dringen Malariaparasiten in die roten Blutkörperchen (Erythrozyten) des Wirts ein, so schließen sie sich in einem membrangebundenen Kompartiment, der sogenannten parasitophoren Vakuole, ein. Ungefähr 48 Stunden danach, am Ende seines Wachstumszyklus in der asexuellen Phase im Blutstrom, reißt der Parasit die Membran auf koordinierte Weise auf, bevor er aus den Erythrozyten ausbricht. Dieser Prozess wird als Austritt bezeichnet. Gegenwärtig ist der Mechanismus, mit dem der Malariaparasit diese Membran zerstört, völlig unerforscht. Fest steht aber, dass er von zentraler Bedeutung für die Replikation des Parasiten ist. Gleichzeitig ist es angesichts der berüchtigten Fähigkeit der Plasmodien zur raschen Entwicklung von Resistenzen gegen Malariamedikamente dringend notwendig, neue Angriffsziele für Wirkstoffe zu finden und das Problem der begrenzten Wirksamkeit der vorhandenen Lösungen zu lösen.
Welche Funktion haben membranlysierende Enzyme beim Parasitenaustritt?
Das mit Unterstützung der Marie-Skłodowska-Curie-Maßnahmen durchgeführte und im Labor von Mike Blackman am Francis Crick Institute im Vereinigten Königreich angesiedelte Projekt MalariaEgress arbeitete unter der Hypothese, dass der Malariaparasit eine Art membranlysierendes Enzym, eine sogenannte Phospholipase, anwenden muss, um aus den roten Blutkörperchen austreten zu können. „Malaria tritt permanent epidemisch auf und daher ist es dringend notwendig, neue Wirkstoffziele zu identifizieren, die mit den entscheidenden Prozessen im Lebenszyklus des Parasiten zu tun haben“, erklärt Forschungsstipendiat Abhinay Ramaprasad. Es gibt im Malariaparasiten 23 verschiedene Phospholipasen, die potenziell an der Synthese und am Abbau von Phospholipiden der parasitophoren Vakuole beteiligt sind. Das wissenschaftliche Team setzten Gen-Knockout- und Genomeditierungsverfahren wie beispielsweise CRISPR-Cas9 ein, um diese Gene zu zerstören, und untersuchte im Folgenden umfassend die Auswirkungen des Gen-Knockouts auf die Fähigkeit des Parasiten, zu wachsen, sich zu replizieren und aus den roten Blutkörperchen auszubrechen. Aus der Analyse der vom Parasiten produzierten Lipide konnten die Forschenden die Funktion der untersuchten Phospholipasen ableiten. Während der Projektlaufzeit charakterisierte Ramaprasad die Funktionen von vier Phospholipasen und er fand heraus, dass sie zu verschiedenen Zeitpunkten im Lebenszyklus des Parasiten im Blut eine Rolle spielen. Zwei der Enzyme erwiesen sich als wesentlich für das Parasitenwachstum, während ein weiteres Enzym für den effizienten Austritt gebraucht wurde, was darauf schließen lässt, dass sie bei der Entwicklung neuartiger Malariamedikamente als therapeutische Ziele dienen könnten. Von besonderem Interesse ist die Phospholipase, die den Parasiten bei einem effizienten Austritt unterstützt, indem sie die Vesikelmembran um den Parasiten herum verändert und sie damit besser reißen lässt.
Bedeutung und Zukunftsaussichten des Projekts
Der Forschung nach neuartigen Malariabehandlungen kommt fundamentale Bedeutung zu. „Enzyme einschließlich der Phospholipasen stellen ausgezeichnete Ziele für Wirkstoffe gegen Krankheitserreger dar, die wichtige Infektionskrankheiten verursachen“, erläutert Ramaprasad. Paradebeispiele dafür sind die HIV-Protease und die Neuraminidase des Influenzavirus, die Angriffspunkte für klinisch erfolgreiche Wirkstoffe sind. Auf dieser Grundlage erforschte MalariaEgress die der Verbreitung und Pathogenese des Malariaparasiten zugrunde liegenden biologischen Grundlagen und verfolgte das Ziel, neuartige Wirkstoffe zu entwickeln. Die Projektergebnisse lassen die Schlüsselrolle der Phospholipasen bei der Membrandynamik erkennen, die für die asexuelle Lebensphase des Parasiten im Blutkreislauf erforderlich ist, wozu auch der Austritt aus den roten Blutkörperchen zählt. Mit Blick auf die Zukunft ergänzt Ramaprasad: „Die Aktivitäten werden sich darauf konzentrieren, diese essentiellen Phospholipasen mit wirkstoffähnlichen kleinen Molekülen ins Visier zu nehmen, deren Anwendung beim Menschen als sicher gilt.“
Schlüsselbegriffe
MalariaEgress, Parasit, Malaria, Phospholipase, Austritt, rote Blutkörperchen, Plasmodium, parasitophore Vakuole, Erythrozyten
