La epigenética explica cómo las células de los tumores de mama eluden los tratamientos hormonales
Las células del cáncer de mama suelen tener receptores hormonales que, al unirse a hormonas, impulsan el crecimiento tumoral. Aproximadamente el 70 % de los cánceres de mama son positivos para los receptores (hormonales) de estrógeno (ER+, por sus siglas en inglés). Estas pacientes se tratan de forma rutinaria durante al menos cinco años con terapias hormonales y más del 20 % de ellas recae en un plazo de diez años, de forma que corren el riesgo de que el cáncer se propague incurablemente por todo el cuerpo. Sin embargo, poco se sabe sobre el mecanismo preciso que genera la resistencia al tratamiento farmacológico, en particular en la fase temprana. El proyecto financiado con fondos europeos EpiPredict (Epigenetic regulation of endocrine therapy resistance in breast cancer: A systems medicine approach to predict treatment outcome) formó a doce investigadores noveles multidisciplinarios ara analizar la función de la regulación epigenética con el fin de predecir y prevenir los cánceres de mama ER+ resistentes a las terapias hormonales.
Elaboración de perfiles epigenéticos a escala de sistemas
Aunque cada célula del cuerpo posee la misma información genética, la composición epigenética determina qué genes se activan o desactivan, lo que confiere una identidad celular única. Factores medioambientales como el estrés o la alimentación pueden alterar la regulación epigenética e influyen en condiciones como el envejecimiento y las enfermedades. El hecho de que, en principio, la epigenética sea reversible, abre la puerta a nuevas terapias basadas en la edición epigenética. Para explicar cambios altamente dinámicos en las células tumorales y descubrir nuevos biomarcadores epigenéticos, y posiblemente nuevas terapias, EpiPredict empleó un enfoque denominado «medicina de sistemas». En la práctica, esto se tradujo en la combinación de herramientas y tecnologías multidisciplinares especializadas, como la simulación por ordenador, la elaboración de perfiles de alto rendimiento, la bioinformática, el mapeo de alta resolución de células individuales y la edición epigenética, para investigar el comportamiento de las células tumorales y ayudar a identificar el curso del desarrollo de la resistencia. Además, para seguir determinando las «relaciones causa-consecuencia» de los mecanismos reguladores epigenéticos, EpiPredict generó una biblioteca de herramientas de edición epigenética. «El intercambio de ideas, conocimientos, información, datos, protocolos y herramientas fueron cuestiones importantes tratadas por las comisiones transfronterizas, que se convirtieron en uno de los puntos destacados de EpiPredict», declara el doctor Pernette Verschure. «EpiPredict ha generado una red científica eficaz que ofrece excelentes oportunidades para fomentar este intercambio como potente centro internacional en este ámbito».
Hacia un nuevo tipo de biomarcadores epigenéticos
El equipo de EpiPredict descubrió unos cuantos principios reguladores epigenéticos sobre cómo las células tumorales pasan por múltiples fases de adaptación, activando y desactivando genes, para diversificarse al estar expuestas a tratamientos hormonales. Se constató que la proteína Yin Yang1 desempeñaba una función única impulsando epigenéticamente la actividad del gen SLC9A3R1 y ayudando a las células cancerosas a crecer y eludir el tratamiento. Además, se identificó un mecanismo subyacente a la recidiva precoz de un tratamiento postmenopáusico, lo cual sugirió la implicación de una población de células tumorales alterada epigenéticamente. EpiPredict identificó cambios fundamentales en la composición metabólica de las células tumorales adaptadas al tratamiento, con un cambio metabólico que interviene en la supervivencia al tratamiento. Se observó que la metformina es un compuesto prometedor para las opciones de tratamiento concomitante. Además, se identificó una población tumoral preadaptada y poco común, con una gran plasticidad epigenética. Se sospechaba que estas células poseen la ventaja selectiva de crecer más que las demás células tumorales durante los tratamientos más largos, de forma que se siguen reprogramando con el fin de adquirir una resistencia total al tratamiento. Según declara el doctor Verschure: «Aunque es demasiado pronto para hablar de usos terapéuticos, nuestro trabajo de modelización reforzó el cribaje y las validaciones de la biología molecular, y viceversa. Sin embargo, como principalmente analizamos modelos de líneas celulares, el siguiente paso crítico será colaborar con centros clínicos para hacer ensayos sobre las observaciones en tumores de pacientes con el fin de determinar si las herramientas de predicción epigenética pueden utilizarse para seguir la respuesta terapéutica y si la reversión epigenética podría prevenir el desarrollo de la resistencia». La investigación se llevó a cabo con el apoyo del programa Marie Skłodowska-Curie.
Palabras clave
EpiPredict, cáncer de mama, epigenética, gen, tumor, hormona, estrógeno, resistente, ER+, metabólico, tratamiento
