Przyczyny uwalniania się komórek raka piersi spod działania leków hormonalnych z perspektywy epigenetyki
Komórki raka piersi posiadają zwykle receptory hormonów, które po połączeniu się z hormonami sprzyjają rozwojowi raka. Około 70 % nowotworów piersi to rak z ekspresją receptora estrogenowego, tzw. ER-pozytywny (ER+). Pacjenci z tym typem nowotworu rutynowo poddawani są leczeniu hormonalnemu przez okres przynajmniej 5 lat. U ponad 20 % z nich dochodzi do nawrotu w ciągu pierwszych 10 lat, co wiąże się z ryzykiem powstania nieuleczalnych przerzutów. Mechanizm odpowiadający za oporność na leki, zwłaszcza we wczesnej fazie rozwoju choroby, nie został dotąd w pełni poznany. W ramach finansowanego ze środków UE projektu EpiPredict (Epigenetic regulation of endocrine therapy resistance in breast cancer: A systems medicine approach to predict treatment outcome) przeszkolono 12 badaczy z różnych dziedzin, będących na początkowym etapie kariery, aby przyjrzeli się oni roli, jaką w procesie regulacji może odgrywać epigenetyka. To ułatwi przewidywanie i zapobieganie rozwojowi ER-pozytywnego raka piersi odpornego na terapię hormonalną.
Profilowanie epigenetyczne na poziomie systemów
Podczas gdy każda komórka w ciele ludzkim zawiera taką samą informację genetyczną, to czynnikiem określającym, które geny są włączane bądź wyłączane, nadając tym samym komórkom ich wyjątkową tożsamość, jest kod epigenetyczny. Czynniki środowiskowe, takie jak stres i odżywianie, mogą wpływać na regulację epigenetyczną, a w konsekwencji na procesy takie jak starzenie się czy rozwój chorób. Fakt, że mechanizmy epigenetyczne są z zasady odwracalne, stwarza szansę dla rozwoju nowych terapii opartych na edycji kodu epigenetycznego. Aby wyjaśnić niezwykle dynamiczne zmiany zachodzące w komórkach nowotworowych i odkryć nowe biomarkery epigenetyczne, a nawet nowe terapie, badacze z projektu EpiPredict zastosowali podejście zwane medycyną systemową. W praktyce oznaczało to połączenie dedykowanych interdyscyplinarnych narzędzi i technologii, w tym symulacji komputerowych, profilowania wysokoprzepustowego, bioinformatyki, mapowania pojedynczej komórki w wysokiej rozdzielczości i edytowania kodu epigenetycznego, w celu zbadania zachowania epigenetycznego komórek nowotworowych i prześledzenia rozwoju oporności. Ponadto, aby ustalić „ciąg przyczynowo-skutkowy” epigenetycznych mechanizmów regulacyjnych, zespół EpiPredict wygenerował bibliotekę edytorów epigenetycznych. „Postawiliśmy sobie za cel, aby dzielić się pomysłami, wiedzą, informacjami i danymi, a także protokołami i narzędziami, co w dużej mierze udało się zrealizować dzięki transgranicznej wymianie naukowców, która stała się jednym z największych osiągnięć projektu EpiPredict”, mówi koordynatorka projektu, dr Pernette Verschure. „Zbudowaliśmy solidną sieć naukową, która oferuje doskonałe możliwości dalszego rozwoju współpracy i stworzenia poważnego międzynarodowego centrum badań”.
Wytyczanie szlaku w kierunku nowej klasy biomarkerów epigenetycznych
Badacze odkryli liczne mechanizmy regulacji epigenetycznej, wyjaśniające wieloetapową adaptację komórek nowotworowych, polegającą na włączaniu i wyłączaniu poszczególnych genów w celu dywersyfikacji pod wpływem ekspozycji na leki hormonalne. Okazało się, że białko Yin Yang1 odgrywa wyjątkową rolę w sterowaniu aktywnością genu SLC9A3R1, pomagając tym samym komórkom nowotworowym wzrastać i wytwarzać oporność na leki. Zidentyfikowano również mechanizm leżący u podstaw wczesnego nawrotu po zakończonym leczeniu menopauzy, co wskazywałoby na udział zmienionej pod względem epigenetycznym populacji komórek nowotworowych. Ponadto badacze dostrzegli kluczowe zmiany w składzie metabolicznym komórek nowotworowych zaadaptowanych do leków, a zmiany te miały związek z przeżyciem u pacjentów poddanych leczeniu. Wskazali również metforminę jako obiecujący związek, który może być podawany w terapii skojarzonej. Zidentyfikowali ponadto rzadką populację komórek nowotworowych w fazie przedadaptacyjnej, wykazujących wysoką plastyczność epigenetyczną. Badacze podejrzewają, że komórki te posiadają selektywną przewagę nad pozostałymi komórkami nowotworowymi i mogą je przerosnąć w trakcie długotrwałego procesu leczenia, a przechodząc dalsze przeprogramowanie, osiągnąć całkowitą oporność na leczenie. „Choć jest zbyt wcześnie, by mówić o zastosowaniu terapeutycznym, nasze modelowanie wzmocniło badania przesiewowe i walidacje wykonywane w ramach biologii molekularnej i odwrotnie”, stwierdza dr Verschure. „Dotychczas koncentrowaliśmy się głównie na analizowaniu modeli linii komórkowych, natomiast kolejnym ważnym krokiem będzie współpraca z klinikami w celu zweryfikowania naszych obserwacji u pacjentów onkologicznych i określenie, czy epigenetyczne narzędzia predykcyjne nadają się do monitorowania odpowiedzi pacjenta na leczenie oraz czy odwrócenie kodu epigenetycznego może zapobiec rozwojowi oporności”. Badania w ramach projektu przeprowadzono dzięki wsparciu z działania „Maria Skłodowska-Curie”.
Słowa kluczowe
EpiPredict, rak piersi, epigenetyka, gen, guz, hormon, estrogen, oporny, ER+, metaboliczny, leczenie