Czy epigenetyka może być piętą achillesową nowotworu dróg żółciowych?
Coraz większa pula dowodów naukowych wskazuje na istnienie mutacji epigenetycznych u pacjentów z CCA, co sugeruje, że regulatory epigenetyczne związane są z procesem wzrostu guzów. Enzymy te odpowiadają za włączanie i wyłączanie genów w całym genomie. Proces te można odwrócić przy pomocy pewnych leków, co stwarza nowe możliwości dla leczenia CCA. Jednak, aby wprowadzić terapię opartą na epigenomie do praktyki klinicznej, należy określić, jaka jest odpowiedź molekularna i komórkowa na manipulację epigenetyczną. Epigenetyczny krajobraz nowotworów dróg żółciowych Wspierany przez program „Maria Skłodowska-Curie” projekt EpiTarget miał na celu głębsze poznanie epigenetycznego aspektu CCA oraz identyfikację nowych celów terapeutycznych. Aby móc odnieść się do stopnia zróżnicowania grupy chorób CCA, partnerzy projektu przeprowadzili badanie całego genomu na ponad 200 próbkach pozyskanych od pacjentów. Badacze uzyskali dzięki temu szeroki zbiór danych, co było możliwe tylko dzięki ścisłej współpracy z takimi organizacjami, jak European Network for the Study of Cholangiocarcinoma. „Dzielenie się danymi jest kluczowe dla pozyskania wystarczającej liczby pacjentów na potrzeby identyfikacji i odpowiedniego przebadania przyszłych form leczenia”, podkreśla koordynator projektu, starszy wykładowca Jesper B. Andersen. Badacze zaobserwowali liczne zaburzenia różnych regulatorów epigenetycznych i określili ich skutki w ujęciu globalnym. Co ciekawe, zidentyfikowane modyfikacje epigenetyczne nowotworów dróg żółciowych były, w porównaniu do zdrowych tkanek, związane z procesami nowotworzenia. Jak wyjaśnia dr Andersen: „zmodyfikowany epigenom CCA może częściowo tłumaczyć anormalne procesy sygnałowe wykryte w guzach”. Najważniejszą obserwacją jest jednak to, że leczenie komórek CCA przy pomocy leków epigenetycznych zatrzymywało podziały komórkowe. W kierunku medycyny precyzyjnej W przypadku tak zróżnicowanej grupy chorób jak CCA należy wdrożyć praktyki medycyny precyzyjnej, w której leczenie pacjentów opiera się na wspólnej modyfikacji molekularnej. Badania kliniczne leków powinny zatem przyjąć podobne podejście, grupując pacjentów według ich profilu molekularnego, aby uzyskać wartościowe wyniki. Projekt EpiTarget pomógł rozwinąć dziedzinę medycyny precyzyjnej w zakresie CCA, identyfikując niezwykle interesujący cel terapeutyczny, który u specyficznej podgrupy pacjentów CCA jest nadeksresjonowany. Cel ten zdaje się wpływać na proces składania DNA wewnątrz jądra. „Inhibitor tego celu, przebadany już w zaawansowanych badaniach klinicznych dla różnych chorób, może być alternatywnym leczeniem CCA”, mówi stypendystka programu „Maria Skłodowska-Curie”, dr O’Rourke. Nie ma obecnie alternatywnych form leczenia dla CCA, a większość pacjentów otrzymuje chemioterapię paliatywną. Jak twierdzi dr Andersen, celem jest podanie tego inhibitora, aby uwrażliwić guzy na chemioterapię, gdyż sam w sobie nie jest w stanie zabijać komórek nowotworowych. Ponieważ standardowa chemioterapia tylko na jakiś czas spowalnia wzrost guzów, badacze projektu EpiTarget we współpracy z Uniwersytetem Helsińskim przeprowadzili badania przesiewowe ponad 500 dostępnych już na rynku leków przeciwko różnym chorobom. Wiele z tych leków wykazało skuteczność w odniesieniu do różnych podgrup CCA, a dr Andersen wraz z zespołem pracują obecnie nad wskazaniem leku, który wykazuje optymalny efekt synergii działania w połączeniu z epigenetycznym inhibitorem. W UE umieralność wśród pacjentów CCA obu płci ciągle wzrasta ze względu na czynniki ryzyka związane z aspektami współczesnego stylu życia, takimi jak konsumpcja alkoholu oraz zachorowalność na niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby. Dr Andersen jest przekonany, że „odkrycia projektu EpiTarget są punktem zwrotnym dla naszego poglądu na molekularną architekturę tej wyniszczającej choroby złośliwej i oferują nowe, obiecujące terapie”.
Słowa kluczowe
EpiTarget, nowotwory dróg żółciowych (CCA), epigenom, chemioterapia, inhibitor epigenetyczny