Naukowcy odkryli nowy mechanizm naprawy DNA komórek
Międzynarodowy zespół naukowców odkrył nowy proces samonaprawy DNA, który nie tylko chroni genom, ale również zapobiega rozwojowi nowotworu. Opublikowane w czasopiśmie Nature odkrycia pokazują, w jaki sposób elementy ze znanych mechanizmów łączą się z niepowiązaną drugą metodą, której wkład w naprawę DNA był wcześniej nieznany. Odkrycia stanowią dorobek finansowanego ze środków unijnych projektu CHEMORES (Mechanizmy molekularne leżące u podstaw oporności na chemioterapię, niepowodzenia, skuteczności i toksyczności terapii), którego celem jest doskonalenie leczenia nowotworów poprzez uzyskanie pogłębionej wiedzy na temat mechanizmów oporności na chemioterapię. Projekt CHEMORES został sfinansowany na kwotę 8,71 mln EUR z tematu "Nauki o życiu, genomika i biotechnologia na rzecz zdrowia" Szóstego Programu Ramowego (6PR). Zdaniem autorów, alkilotransferazy (ATL) kontrolują nowy mechanizm naprawy DNA. Budowa i funkcja białek ATL pozostawała tajemnicą, a naukowcy odkryli je wcześniej jedynie w drożdżach i bakteriach. Białka ATL występują również w ukwiale, organizmie wielokomórkowym - jak informują naukowcy. Dlatego, jeśli chodzi o aktywność naprawczą, to białko lub jego kuzyni może występować u innych gatunków, takich jak ludzie - dodali. "Odkryliśmy powiązanie między znanymi procesami naprawy DNA, o którym ludzie nie wiedzieli" - wyjaśnia profesor John Tainer z Instytutu Biologii Chemicznej Skaggs przy Instytucie Badawczym Scripps w USA, który kierował badaniami. "To zmienia postać rzeczy i wskazuje nam ważnym element do poszukiwania w nowotworach odpornych na chemioterapię." Zewnętrzne źródła, w tym światło i promieniowanie ultrafioletowe (UV) niszczą DNA komórki, podobnie jak stała aktywność wewnątrz komórki. Naukowcy powiedzieli, że większość szkód wpływa na zasady w DNA tj. adeninę, cytozynę, guaninę i tyminę, które łączą się w pary wewnątrz podwójnej helisy DNA (adenina z tyminą, a cytozyna z guaniną). Zdaniem naukowców można wykorzystać różne metody do chemicznego zmodyfikowania tych zasad. Alkilowanie jest jedną z nich, gdzie grupa alkilowa (lub addukt) jest przenoszona do guaniny. W następstwie tego wiązanie wodorowe łączące cytozynę i guaninę zostaje usunięte, skutecznie zwiększając szansę na wstawienie tyminy naprzeciwko guaniny w czasie replikacji DNA. Zmutowany gen pojawia się, kiedy DNA replikuje się z tym błędem "przejścia", co z kolei zmienia informację i może prowadzić do szkodliwych następstw, w tym do nowotworu i śmierci komórek. Przykładem jest dym tytoniowy, który przylega do guaniny. Wówczas do akcji włącza się mechanizm naprawczy DNA. Proces naprawy DNA usuwający toksyczne "uszkodzenia" nazywa się "naprawą przez wycinanie zasady", w której - jak wykazały badania - wykorzystywana jest alkilotransferaza 06-alkilguaniny (AGT) do usunięcia grupy alkilowej przed replikacją DNA. Według naukowców białko wkłada wówczas "chemiczny palec" do wnętrza DNA, aby "prztyknąć" uszkodzoną guaninę i wyrzucić ją ze struktury helisy DNA, co powoduje odsłonięcie jej adduktu i umożliwia przeniesienie go z guaniny do części jej struktury białkowej. Guanina zostaje naprawiona i łączy się ponownie z cytozyną potrójnym wiązaniem wodorowym. Naukowcy stwierdzili, że podczas gdy uznaje się, że AGT działa sama, naprawa z wycięciem nukleotydu (NER) wykorzystuje wiele białek w swojej ścieżce. Naprawa jest przeprowadzana, kiedy pokaźnych rozmiarów addukty przywarte do zasad zmieniają szlachetny kształt helisy DNA. Grupa białek wkracza do akcji i usuwa fragment zasad, w tym addukt, następnie dołącza się polimeraza DNA (enzym, który katalizuje tworzenie nowego DNA z istniejącego łańcucha DNA), która wypełnia fragment i dodaje prawidłową zasadę. "Zasada prztyknięta przez białka ATL działa jak włącznik aktywujący ścieżkę NER, która usuwa wówczas addukt alkilowy z guaniny" - mówi naczelna autorka Julie Tubbs z Instytutu Badawczego Scripps. "Jesteśmy zatem przekonani, że białka ATL działają niczym most łączący dwie ścieżki naprawy DNA - z wycięciem zasady oraz z wycięciem nukleotydu (NER)" - dodaje. "To zaskakująco ogólny mechanizm, kanalizujący konkretne uszkodzenie zasady w ogólną ścieżkę NER." W badaniach udział wzięli również naukowcy z Uniwersytetu w Manchesterze i Uniwersytetu w Newcastle-upon-Tyne w Wlk. Brytanii.
Kraje
Zjednoczone Królestwo, Stany Zjednoczone