Erstmals 3-D-Struktur von Spermienrezeptoren bei Säugetieren dargestellt
Wissenschaftler am Karolinska-Institut in Schweden enthüllten die dreidimensionale (3-D) Struktur eines Proteins, das direkt in die Verschmelzung von Ei- und Samenzelle involviert ist. Die Forschungsergebnisse sind von großer Bedeutung für die menschliche Reproduktionsmedizin und könnten zur Entwicklung neuer nicht-hormoneller Kontrazeptiva beitragen. Die teilweise durch europäische Marie-Curie-Wiedereingliederungsbeihilfen finanzierte Studie wurde in der Fachzeitschrift Nature veröffentlicht. Die äußere Schicht um die Eizelle von Säugern, die so genannte Zona pellucida (ZP), spielt eine wichtige Rolle bei der Befruchtung, indem sie z.B. verhindert, dass mehr als ein Spermium in die Eizelle eindringen kann. ZP-Proteine (ZP2 und ZP3) fungieren bei Mäusen während der Befruchtung als Spermienrezeptoren. Sie enthalten eine Sequenz, mit der sie die Eihülle bilden können - eine Matrix aus Filamenten, die die Eizelle vollständig einschließen. Die so genannte ZP-Domäne von ZP-Proteinen ist eine Region, in der Mutationen schwere Schädigungen wie Unfruchtbarkeit, Taubheit oder bestimmte Krebserkrankungen hervorrufen können. Die Erforschung der genauen Struktur von ZP-Domänen-Proteinen war bislang aufgrund ihrer hohen Dynamik extrem schwierig. Wegen ihrer strukturellen Komplexität reicht es nicht aus, nur die Aminosäuresequenzen zu untersuchen, um die einzigartigen Merkmale der ZP-Domäne zu beschreiben. "ZP3 wurde vor fast 30 Jahren entdeckt. Die Erforschung der Struktur dieses für die Befruchtung so wichtigen Schlüsselproteins gestaltete sich aufgrund der großen Heterogenität jedoch technisch als äußerst schwierig", erklärte Dr. Luca Jovine, verantwortlich für die Leitung der Studie. In dieser neuesten Studie gelang Wissenschaftlern die Beschreibung der dreidimensionalen Struktur einer Schlüsselregion von ZP3 in Hochauflösung mithilfe der Proteinkristallographie. Sie stellten die Struktur in einer bislang einzigartigen Genauigkeit dar und zeigten, dass die Faltung eines Teils der ZP-Domäne der von Antikörpern ähnelt (und doch sehr verschieden ist). In der Studie stellte sich heraus, dass die ZP-N eine eigenständige Domäne und ein Subtyp der Immunglobulin-Superfamilie (IgSF) ist. Bei der Immunglobulin-Superfamilie handelt es sich um eine Gruppe von Proteinen, die bei der Erkennung und Bindung sowie bei Adhäsionsprozessen von Zellen eine Rolle spielen. Die strukturellen Merkmale dieser Proteine ähneln denen von Antikörpern, beispielsweise weisen sie eine so genannte Immunglobulin-Domäne (oder Faltung) auf. Diese Domänen bestehen aus Beta-Strängen, die ein "Sandwich" aus zwei Beta-Faltblättern bilden. Die Forscher entdeckten, dass zwei Drittel der ZP-N-Domäne aus Beta-Strängen bestehen, die durch Schleifensequenzen unterschiedlicher Länge und Form verbunden sind und wie bei Immunglobulin-Proteinen eine Sandwich-Struktur bilden, jedoch eigene, spezifische Merkmale besitzen. Die Forscher sind davon überzeugt, auf diese Weise demnächst eine ZP3-Region näher charakterisieren zu können, die bei der Polymerisation eine wichtige Rolle spielt. Eine solche Forschungsleistung würde wesentliche neue Erkenntnisse über die Ursachen menschlicher Unfruchtbarkeit beitragen und vielleicht sogar die Entwicklung neuartiger nicht-hormoneller Verhütungsmittel ermöglichen. "Die Befruchtung bei Säugern ist eine hochkomplexe Abfolge von Ereignissen. Unsere Forschungsergebnisse könnten den Weg zur weiteren Erforschung dieses faszinierenden Phänomens ebnen, denn hiermit ist uns ein erster Schnappschuss vom Beginn des Lebens gelungen, und zwar in atomarer Auflösung", sagte Dr. Jovine. Die Beschreibung der ZP-N-Domäne liefert auch neue Erkenntnisse über die molekularen Grundlagen ZP-basierter menschlicher Erkrankungen. "Die Struktur der ZP-N-Domäne von ZP3 bietet erste Einblicke in die Grundlagen der menschlichen Befruchtung im atomaren Auflösungsbereich", so das Fazit der Studie. "Da viele pathologische Mutationen in anderen ZP-Domänen-Proteinen in der ZP-N-Domäne auftreten, wird diese Arbeit nicht nur für die Reproduktionsmedizin, sondern auch für die Therapie schwerwiegender menschlicher Erkrankungen wie nicht-syndromischer Taubheit, Nierenleiden oder Gefäßerkrankungen Bedeutung haben."
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