Une thérapie par cellules souches bientôt possible pour lutter contre la maladie de Huntington
La maladie de Huntington (HD) représente un bon modèle clinique pour étudier la façon dont une thérapie par cellules souches pourrait réparer les cellules cérébrales affectées dans différentes maladies neurodégénératives. La HD est une maladie héréditaire dévastatrice qui endommage et détruit certaines cellules du cerveau. Les personnes atteintes subissent une perte progressive de la coordination physique et de leurs capacités mentales, et la plupart nécessitent des soins à temps complet aux derniers stades de la maladie. Il n’existe actuellement aucun traitement exhaustif connu. Comme la HD affecte principalement une partie du cerveau, elle constitue une bonne cible pour la transplantation neurale et, puisqu’un test génétique fiable existe pour la diagnostiquer efficacement, elle constitue un puissant modèle pour les essais cliniques. La HD fournit également un moyen robuste de tester la capacité des cellules transplantées à réparer les circuits neuronaux. Le projet REPAIR-HD, financé par l’UE, avait pour objectif de générer tous les éléments nécessaires à de futurs essais cliniques sur les transplantations de cellules souches dérivées de cellules souches pluripotentes (capables de se développer dans n’importe quel type de cellule) pour la HD. La première étape consistait à améliorer le processus de différenciation des cellules souches en neurones spinifères de taille moyenne striataux (MSN), les neurones les plus touchés par la HD. Ce processus impliquait d’exposer des cellules souches à différentes molécules pour les transformer en MSN immatures, pouvant ensuite devenir des MSN entièrement différenciés après une transplantation dans le cerveau. Parmi les différentes cellules souches pluripotentes disponibles, l’équipe s’est concentrée sur les cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) comme cible primaire pour les premières études de validation sur l’homme, celles-ci étant les plus proches de la préparation clinique. Tester le potentiel des cellules souches embryonnaires humaines REPAIR-HD a réussi à développer un protocole de différenciation amélioré pour générer des MSN à partir de cellules CSEh et à traduire ce protocole en une application clinique. Cela comprenait la collecte de preuves sur la viabilité et sur l’innocuité du greffon cellulaire, après transplantation chez les rongeurs et les singes, et la validation des outils permettant de suivre leurs progrès. REPAIR-HD a également développé de nouvelles évaluations cliniques pour les patients atteints de HD et un protocole entièrement documenté pour les prochains essais cliniques. Comme l’explique plus en détail la professeure Anne Rosser, «nous savons que grâce aux transplantations de fœtus, les MSN correctement différenciés peuvent réparer le cerveau atteint de HD. Cependant, les cellules fœtales sont rares et soulèvent des problèmes éthiques. Les cellules souches sont une bonne alternative, car elles prolifèrent en culture et peuvent également être fabriquées pour se différencier dans toutes les cellules adultes du corps». Les membres de l’équipe ont commencé par étudier le développement des cellules souches du donneur dans des cultures en laboratoire, avec un large éventail de méthodes, comme les anticorps pour déterminer le type de cellules généré et l’électrophysiologie pour examiner leurs caractéristiques. Ils ont ensuite transplanté les cellules dans des animaux (rongeurs et singes) et utilisé des tests de comportement pour observer l’impact des greffes sur le fonctionnement des animaux. Des outils d’évaluation clinique ont été développés et testés sur des patients atteints de HD dans les laboratoires partenaires et les outils les plus efficaces ont été sélectionnés par un atelier partenaire. Ensuite, les outils ont été rassemblés dans une nouvelle batterie de tests qui a été testée dans chacun des centres cliniques où les patients ont été testés au début, puis un mois après et enfin un an après. Autre avantage, cette nouvelle batterie pourrait servir à tester l’effet d’un large éventail d’autres thérapies potentielles pour la HD. Des implications pour de nombreuses maladies neurologiques Les résultats obtenus par le projet REPAIR-HD permettent d’envisager une thérapie pour l’une des maladies monogénétiques les plus courantes du système nerveux. Si cette thérapie s’avère efficace, elle posera des bases pour une approche similaire de nombreuses autres maladies neurologiques. En revenant sur les réalisations du projet, la professeure Rosser a déclaré: «Nous avons fait progresser les travaux sur un large front et nous comprenons maintenant de façon beaucoup plus précise les défis de l’application en milieu clinique. Nous avons mis en place un nouveau réseau international pour faciliter le partage de données et la discussion sur ces défis».
Mots‑clés
REPAIR-HD, maladie de Huntington, neurodégénérescence, cellules souches embryonnaires humaines, transplantation neurale, différenciation, greffe cellulaire, tissu fœtal, maladie monogénétique, traduction clinique, éthique
