Erhalt von Synapsen in alternden Nervenzellen
Damit das Gehirn richtig funktioniert, muss die synaptische Übertragung fehlerfrei sein. Das Versagen der neuronalen Kommunikation in den Synapsen ist ein frühes Anzeichen der Neurodegeneration. Werden schadhafte Proteine nicht vollständig abgebaut, sammeln sie sich an und führen zu Fehlfunktionen der Synapsen. Das lässt auf einen Fehler in den Reparaturmechanismen schließen, aber die Prozesse, die die Verjüngung von Proteinen in der Synapse regulieren, sind noch immer unbekannt. Forscher des EU-finanzierten Projekts HEALTHYSYNAPSES haben die Rolle der Autophagie in neuronalen Synapsen, die Zellmechanismen beim Abbau funktionsgestörter Proteine sowie weitere zytoplasmische Einheiten untersucht. „Unsere Arbeit basierte auf der Hypothese, dass Autophagie bei der Erhaltung von Synapsen eine zentrale Rolle spielt und dass die synaptische Autophagie während des Alterns und bei neurodegenerativen Erkrankungen gestört wird“, erklärt Projektkoordinator Dr. Patrik Verstreken. Drosophila als Untersuchungsmodell neuronaler Synapsen Die Forscher nutzten Drosophila melanogaster als Modellorganismus, um nach neuartigen Genen zu suchen, die an der Regulierung der Autophagie beim Altern beteiligt sind. „Wir mussten technische Probleme lösen und neue Bildgebungssoftware und Analysen entwickeln, mit denen wir die Autophagie in der Synapse untersuchen konnten“, betont Dr. Vinoy Vijayan, der wissenschaftliche Mitarbeiter, der die Experimente durchgeführt hat. Es wurde ein korrelativer Ansatz mit Licht- und Elektronenmikroskopie entwickelt, der die Visualisierung der Autophagie mit nie da gewesener Klarheit ermöglichte. Diese und/oder weitere neuartige Technologien erlaubten es den Forschern, die physiologische Funktionsweise von Synapsen und die Art der Korrelation von Autophagie mit einem bestimmten Proteinumsatz zu untersuchen. Sie stellten fest, dass Autophagie bei einigen altersbezogenen Krankheiten in Mitleidenschaft gezogen wird und dass bestimmte Proteine in den Synapsen für diese Veränderung verantwortlich sind. Interessanterweise steuern die synaptischen Proteine Synaptojanin und Auxilin, die bei Parkinson eine Rolle spielen, spezifische Prozesse der Autophagie in der Synapse. Steuerung von Autophagie in der Synapse Die Projektforscher haben 5 000 Mutanten der Drosophila genetisch untersucht und mehrere Gene isoliert, die ausschließlich gegen gestörte synaptische Autophagie arbeiten. Bei dieser Untersuchung haben sie mehrere Gene in den Synapsen gefunden, die für die Regulierung synaptischer Auophagie und den Erhalt der Synapsenfunktion von Bedeutung sind. Die Ergebnisse aus HEALTHYSYNAPSES haben erstmals gezeigt, dass es im neuronalen Netz untergliederte Formen der Autophagie gibt. Sie lieferten Nachweise dafür, dass sowohl gesteigerte als auch verminderte synaptische Autophagie nachteilig zu sein scheint, woraus sich schließen lässt, dass die synaptische Autophagie ein äußerst streng kontrollierter Prozess ist. Daher ist es eine wissenschaftliche Herausforderung, einzelne Proteine so anzusprechen, dass sich die Autophagie modulieren lässt. Klinische Bedeutung Autophagie war in letzter Zeit ein wichtiges Thema im klinischen Bereich, da sie möglicherweise zur Behandlung oder Milderung von Neurodegeneration eingesetzt werden könnte. Die Forscher wollen sich insbesondere auf Leitungsbahnen und synaptische Proteine konzentrieren, die bei der Modulation der synaptischen Autophagie einzigartige Rollen spielen. Dr. Vijayan hofft auf „Nachfolgeuntersuchungen derjenigen Gene, die im Rahmen der genetischen Untersuchung bei HEALTHYSYNAPSES gefunden wurden, um ein umfassendes Verständnis der zellulären Signalwege zu gewinnen, die die Autophagie in der Synapse steuern.“ Wenn die Mechanismen gefunden werden, die für den Erhalt und die Gesundheit von Synapsen verantwortlich sind, lassen sich Strategien formulieren, um die unerwünschten Effekte des Alterns abzumildern. Während Millionen Europäer unter neurodegenerativen Erkrankungen leiden, könnte die Wiederherstellung der synaptischen Physiologie neuronale Funktionen verbessern und Verhaltensänderungen wie verschlechterte Motorik eindämmen, wie sie bei neurodegenerativen Erkrankungen und beim Altern zu beobachten sind.
Schlüsselbegriffe
HEALTHYSYNAPSES, Autophagie, Synapse, Altern, Drosophila, neurodegenerative Störung
