Organoidi nella lotta contro il cancro
Il CRC emerge nell’epitelio del tratto gastrointestinale, il più delle volte a causa di mutazioni driver nel gene soppressore del tumore della poliposi adenomatosa del colon (APC, adenomatous polyposis coli). Le mutazioni dell’APC aumentano la via di segnalazione nelle cellule staminali intestinali e migliorano l’espressione di oncogeni bersaglio quali il MYC (c-Myc). È evidente che sono necessari ulteriori eventi per lo sviluppo di CRC quali mutazioni nei geni KRAS e TP53, che sono implicati nella regolazione di processi cellulari chiave, quali il ciclo cellulare. Tuttavia, l’impatto di questi cambiamenti sullo sviluppo del CRC e sulla risposta alla terapia non è ben compreso. Per affrontare questo problema e approfondire lo studio del CRC, il beneficiario del CER Owen Sansom, leader del progetto ColonCan finanziato dall’UE, ha sviluppato una serie di modelli preclinici che ricapitolano fedelmente il corso della malattia umana, incluse le metastasi. «Il nostro obiettivo era quello di identificare e testare nuovi potenziali bersagli e terapie per il CRC», spiega il prof. Sansom. Un obiettivo chiave era valutare l’impatto delle mutazioni cooperanti e decifrare i meccanismi di segnalazione mediante i quali questi cambiamenti genetici contribuiscono al fenotipo delle cellule carenti di APC. Modelli CRC preclinici I ricercatori hanno utilizzato tecnologie d’avanguardia tra cui profili ribosomici e metabolici per studiare le cellule CRC dai loro modelli preclinici. Essi hanno scoperto che le mutazioni KRAS alterano la trasduzione del segnale all’interno delle cellule CRC carenti di APC. I risultati del progetto hanno suggerito un aumento complessivo della produzione proteica globale e alterazioni nei percorsi di risposta allo stress dei nutrienti e nel metabolismo cellulare nelle cellule che ospitano entrambe le mutazioni. Inoltre, hanno scoperto che il fattore di crescita TGF-β sopprime la tumorigenesi nelle cellule intestinali. Il team scientifico ha anche generato nuovi modelli murini di CRC metastatico utilizzando l’ingegneria genetica. Il confronto tra i dati trascrittomici generati da questi modelli con i dati del CRC primario umano indica che i modelli ricapitolano il sottotipo di cancro con la peggiore sopravvivenza globale. «Questi nuovi modelli possono essere utilizzati per testare agenti terapeutici e per la modellizzazione di studi clinici stratificati e rappresentano un’eccellente piattaforma per testare combinazioni di immunoterapia», continua il prof. Sansom. Inoltre, sono stati compiuti notevoli sforzi per lo sviluppo di colture di organoidi quali modelli CRC ex vivo o per il trapianto ortotopico nei topi. Questa nuova tecnologia essenzialmente simula le proprietà e la struttura tridimensionale del tumore di origine come emerge dalle cellule che iniziano il tumore. Nuovi trattamenti contro il CRC Tutti i modelli preclinici sono stati impiegati per testare le terapie attuali per il CRC. Curiosamente, gli scienziati hanno osservato farmacoresistenza a molte terapie mirate, suggerendo che sono urgentemente necessari approcci alternativi. Il prof. Sansom sottolinea il significato clinico dello studio ColonCan «attraverso l’identificazione di nuove opportunità per il trattamento del CRC». In effetti, il targeting dello stress dei nutrienti e/o del metabolismo è emerso come un approccio specifico per uccidere le cellule CRC con mutazioni in entrambi i geni APC e KRAS. Considerando che circa il 40% dei pazienti affetti da CRC è portatore di entrambe queste mutazioni, questi risultati aprono nuove vie terapeutiche per il CRC in fase avanzata. Presi insieme, i nuovi sistemi di modellazione ColonCan (topi e organoidi) descrivono con precisione la situazione nell’uomo e fungeranno da potenti strumenti per testare nuove strategie terapeutiche. «L’obiettivo finale è quello di utilizzare questi modelli per guidare sperimentazioni di nuovi trattamenti», prevede il prof. Sansom. Per accelerare gli studi clinici, i ricercatori stanno lavorando per stabilire una piattaforma preclinica europea per la convalida incrociata di modelli e test terapeutici nel CRC.
Parole chiave
ColonCan, cancro del colon-retto (CRC), APC, KRAS, organoide
