Organoidy w walce z rakiem
CRC pojawia się w nabłonku przewodu pokarmowego, najczęściej w wyniku kluczowych mutacji w genie tłumiącym guz Adenomatous Polyposis Coli (APC). Mutacje APC zwiększają sygnalizację w jelitowych komórkach macierzystych i poprawiają ekspresję docelowych onkogenów, takich jak MYC (c-Myc). Wydaje się, że dla rozwoju CRC konieczne są dodatkowe zdarzenia, takie jak mutacje w genach KRAS i TP53, które są zaangażowane w regulację kluczowych procesów komórkowych, takich jak cykl komórkowy. Wpływ tych zmian na rozwój CRC i odpowiedź na leczenie nie jest jednak dobrze rozumiany. Aby rozwiązać ten problem i przeprowadzić dalsze badania nad CRC, stypendysta ERBN Owen Sansom, lider projektu ColonCan finansowanego ze środków UE, opracował szereg modeli przedklinicznych, które wiernie oddają przebieg choroby u człowieka, w tym przerzutów. „Naszym celem było zidentyfikowanie i przetestowanie potencjalnych nowych celów i terapii CRC”, wyjaśnia prof. Sansom. Głównym celem była ocena wpływu współpracujących mutacji i odszyfrowanie mechanizmów sygnalizacyjnych, za pomocą których te zmiany genetyczne kształtują fenotyp komórek zaburzających APC. Modele przedkliniczne CRC Naukowcy wykorzystywali najnowsze technologie, w tym profilowanie rybosomalne i metaboliczne do badania komórek CRC na podstawie ich modeli przedklinicznych. Odkryli, że mutacje KRAS zmieniają transdukcję sygnału w komórkach CRC pozbawionych APC. Wyniki projektu sugerują ogólny wzrost globalnej produkcji białka i zmiany w ścieżkach reakcji składników odżywczych na stres oraz metabolizm komórkowy w komórkach, w których występują obie mutacje. Ponadto odkryto, że czynnik wzrostu TGF-β hamuje nowotworzenie w komórkach jelitowych. Zespół stworzył również nowe modele przerzutowych CRC z wykorzystaniem inżynierii genetycznej. Porównanie danych transkryptomicznych uzyskanych z tych modeli z danymi dotyczącymi pierwotnych CRC u ludzi wykazało, że modele te odzwierciedlają podtyp raka z najgorszym ogólnym wskaźnikiem przeżywalności. „Te nowe modele mogą być wykorzystywane do testowania środków leczniczych oraz do modelowania warstwowych badań klinicznych i są doskonałą platformą do testowania kombinacji immunoterapeutycznych”, kontynuuje prof. Sansom. Ponadto poczyniono znaczne wysiłki na rzecz rozwoju hodowli organoidów jako modeli ex vivo CRC lub do ortotropowego przeszczepu u myszy. Ta nowa technologia naśladuje właściwości i trójwymiarową strukturę nowotworu powstającego z komórek inicjujących nowotwory. Nowe metody leczenia CRC Wszystkie modele przedkliniczne zostały wykorzystane do testowania aktualnych terapii na obecność CRC. Co ciekawe, naukowcy zaobserwowali oporność na wiele terapii celowanych, co wskazuje, że pilnie potrzebne są podejścia alternatywne. Prof. Sansom podkreśla kliniczne znaczenie badania ColonCan „związane z identyfikacją nowych możliwości leczenia CRC”. Rzeczywiście, ukierunkowanie na stres i/lub metabolizm składników odżywczych stało się specyficznym podejściem do zabijania komórek CRC mutacjami zarówno w genach APC, jak i KRAS. Biorąc pod uwagę fakt, że około 40% pacjentów z CRC nosi obie te mutacje, ustalenia te otwierają nowe możliwości w zakresie leczenia CRC w późnej fazie. Nowo opracowane systemy modelowe ColonCan (myszy i organoidy) dokładnie opisują sytuację w organizmie człowieka i będą służyć jako skuteczne narzędzia do testowania nowych strategii terapeutycznych. „Ostatecznym celem jest wykorzystanie tych modeli do prowadzenia testów nowych terapii”, przewiduje prof. Sansom. Aby przyspieszyć badania kliniczne, badacze pracują nad stworzeniem europejskiej platformy przedklinicznej umożliwiające krzyżową walidację modeli i testów terapeutycznych w CRC.
Słowa kluczowe
ColonCan, rak jelita grubego (CRC), APC, KRAS, organoid
