Nanopartikel-Arzneimittel zur Bekämpfung von Antibiotikaresistenz
Mycobacterium tuberculosis, der Krankheitserreger für Tuberkulose, ist ein intrazelluläres Pathogen. Im Hinblick auf die Anvisierung solcher Pathogene muss das ausgewählte Arzneimittel die eukaryotische Zellmembran überwinden können, damit ein Behandlungserfolg gewährleistet ist. Allerdings erzielen nicht alle Antibiotika diese therapeutische intrazelluläre Konzentration. Die daraus resultierende Antibiotikaresistenz verdeutlicht den Bedarf für verbesserte Arzneimittelverabreichungssysteme, die infizierte Zellen durchdringen können. Nanoträger, die auf biokompatiblen ringförmigen Oligosacchariden basieren, welche als Cyclodextrine (CD) bezeichnet werden, tun sich als vielversprechende Antibiotika-Vehikel hervor. Sie zeigen eine ausgezeichnete Biokompatibilität beim Menschen, haben eine geringe Toxizität und verursachen selbst bei hohen Dosierungen keine Immunstimulation. Bedeutsamerweise können Sie eine Reihe aktiver Moleküle, die sie vor dem Abbau schützen, wirksam integrieren, und somit die Bioverfügbarkeit von Arzneimitteln erhöhen wie auch die Behandlungsdauer senken. CD-Nanoträger werden vor allem für die Tuberkulosebehandlung und für Bakterienarten, die am häufigsten an Krankenhausinfektionen beteiligt sind, in Erwägung gezogen. Das auf Tuberkulose ausgerichtete EU-finanzierte Projekt CYCLON HIT zielte auf die Gestaltung, Charakterisierung und Wirksamkeitsbeurteilung CD-basierter Nanoträger ab. Nanopartikel für die Tuberkulosebehandlung Die Tuberkulose, eine Krankheit, mit der weltweit Millionen Menschen infiziert sind, stellt ein bedeutendes Gesundheitsproblem dar. Die Fehlanwendung von Arzneimitteln der ersten Wahl kann zu multiresistenter Tuberkulose führen, die anschließend über eine Chemotherapie oder Arzneimittel der zweiten Wahl wie z. B. Ethionamid (ETH) behandelt wird. Patienten haben allerdings oftmals Schwierigkeiten, sich an die Verabreichungsschemata zu halten, die hohe ETH-Dosierungen erforderlich machen. Im Rahmen jüngerer Studien wurde entdeckt, dass bestimmte „Booster“-Moleküle die ETH-Wirksamkeit deutlich steigern und somit die klinische Behandlung einer arzneimittelresistenten Tuberkulose verbessern. „Wir wollten die gleichzeitige Verabreichung von ETH und Booster-Molekülen unter Verwendung von CD-Nanopartikeln erreichen“, erklärt Projektkoordinatorin Dr. Ruxandra Gref. Die Forscher fokussierten sich auf die pulmonale Verabreichung der Nanopartikel, da die Lunge der Ort ist, an dem eine Mycobacterium-tuberculosis-Infektion vorwiegend auftritt. Dieser Ansatz trug dazu bei, höhere Wirkstoffkonzentrationen am Wirkort und weniger systemische Nebenwirkungen zu erreichen. Im Anschluss an die Behandlung eines Tiermodells auf Tuberkulose beobachteten die Forscher einen erheblichen Rückgang in der pulmonalen mykobakteriellen Belastung. „In Anbetracht der Tatsache, dass die aktuelle Tuberkulosebehandlung aus einem Arzneimittelcocktail besteht, könnte der Ansatz von CYCLON HIT zur Verkapselung synergetischer Wirkstoffe angewandt werden, um die Behandlung erheblich zu vereinfachen und die Therapietreue der Patienten zu verbessern“, fährt Dr. Gref fort. Die nächste Ära in der Antibiotikaentwicklung Die Wirkstoffresistenz hält sich aufgrund von Selektionsdruck oder Fehlanwendungen nicht nur in klinischen Umgebungen. Aufgrund einer kontinuierlichen Exposition gegenüber geringen Antibiotikamengen, die bspw. in Nahrungsmitteln enthalten sind, ist die Resistenz auch unter ambulant erworbenen Pathogenen ansteigend. In Anbetracht der Tatsache, dass Bakterien auf den Selektionsdruck der Antibiotika durch kontinuierliche Mutationen und den Erwerb von Resistenzgenen reagieren, sind weitere Forschungsmaßnahmen erforderlich, um gut dokumentierte, bestehende Arzneimittel in optimierter Weise verabreichen zu können. Zu diesem Zweck wurde im Rahmen „des CYCLON-HIT-Projekts die nächste Generation hoch qualifizierter Forscher ausgebildet, um die komplexen Fragen anzugehen, die mit der ansteigenden Antibiotikaresistenz verbunden sind“, hebt Dr. Gref hervor. Nachwuchsforscher und erfahrene Forscher absolvierten eine interdisziplinäre Schulung in den Bereichen Chemie, Nanotechnologie, Mikrobiologie und In-vivo-Studien. Über das Konsortium wurden auch drei Workshops, zwei Sommerkurse und zahlreiche weitreichende Aktivitäten durchgeführt. Die beteiligten Teams übertrafen ihre anfänglichen Ziele durch die Organisation eines Kongresses am Institut Pasteur in Paris im Jahr 2015 und einer „Vermittlungs- und Festigungs“-Veranstaltung in Orsay im Jahr 2018, auf der mehrere EU-Projekte zusammengeführt wurden. Darüber hinaus haben Prof. Thorsteinn Loftsson und Dr. Gref die Sonderausgabe einer renommierten Fachzeitschrift zu einem Themengebiet herausgegeben, in dem die Partner von CYCLON HIT einen wesentlichen Beitrag im Hinblick auf die Verwendung von CD zur Bekämpfung ernstzunehmender Erkrankungen geleistet haben. Unter Nutzung der neuesten Fortschritte auf dem Gebiet der Nanomedizin haben die Partner von CYCLON HIT alternative Behandlungsansätze für andere resistente Mikroorganismen vor Augen, die es abgesehen von Mycobacterium tuberculosis gibt. „Intelligente Nanopartikel, mit denen es möglich ist, Wirkstoffe bei minimalen Nebenwirkungen an der Infektionsstelle zu verabreichen, stehen in Zukunft sicherlich zur Wahl“, erklärt Dr. Gref.
Schlüsselbegriffe
CYCLON HIT, Antibiotikaresistenz, Nanopartikel, Tuberkulose, Cyclodextrin (CD), Nanoträger
