Malariaenzym-Analyse könnte neue Therapien ermöglichen
Das Projekt MALARIA TARGETS ID setzte chemische Werkzeuge zur Untersuchung von Malariaparasiten ein, um Forscher dabei zu unterstützen, mögliche neue Zielstrukturen zu ermitteln. Anhand dieser Werkzeuge ist es gelungen, die potenziellen Zielstrukturen kleiner Moleküle mit antiparasitischer Aktivität zu identifizieren und erstmals das Verhalten bestimmter Enzymfamilien über den gesamten parasitären Lebenszyklus hinweg zu charakterisieren. Diese Ergebnisse werden das wissenschaftliche Verständnis der Rolle fördern, die diese Enzyme bei der Parasitenentwicklung spielen, und könnten so neue Programme zur Entwicklung von Malariamedikamenten ermöglichen. „Wir nähern uns dem Punkt, an dem wir einige dieser Enzyme als potenzielle antimalarische Zielstrukturen validieren können, und wir werden mit der Pharmaindustrie über das Potenzial zur Entwicklung inhibierender wirkstoffähnlicher Moleküle sprechen“, so der Projektkoordinator von MALARIA TARGETS ID, Dr. Edgar Deu vom Francis Crick Institute im Vereinigten Königreich. „Der nächste Schritt wird darin bestehen, die biologischen Aspekte weiter zu untersuchen, um die Wirkungsweise dieser Enzyme genau zu verstehen.“ Ankämpfen gegen die Resistenz Malaria zählt mit nahezu einer halben Million Todesfällen pro Jahr zu den verheerendsten Infektionskrankheiten der Welt. Angesichts der weit verbreiteten Resistenz des Malariaparasiten gegenüber den meisten vorrangigen Medikamenten und der rasant zunehmenden Resistenzentwicklung gegenüber neuen Therapien ist die Validierung neuer pharmazeutischer Zielstrukturen dringender denn je. „Die Arzneimittelresistenz ist die größte Herausforderung, der sich sowohl Forscher als auch Pharmaindustrie stellen müssen“, so Dr. Deu. „Es ist ein ewiges Problem, ständig neue Arzneimittel zu entwickeln und zu vermarkten, bevor der Parasit gegen aktuelle Therapien resistent wird, und es dauert nur ein paar Jahre, bis sich diese Resistenz in endemischen Gebieten weltweit ausgebreitet hat.“ Zur Bewältigung dieses Problems hat sich die Kombinationstherapie als Standard für die Malariabehandlung durchgesetzt, da der Parasit gegen mehrere Arzneimittel gleichzeitig schwerer Resistenzen bilden kann. „Das momentane Problem besteht darin, dass nicht sehr viele neue Arzneimittel auf den Markt kommen, die zu einer neuen Anti-Malaria-Kombinationstherapie kombiniert werden können“, erklärt Dr. Deu. „Aktuelle Therapien kombinieren in der Regel ein neues und ein altes Arzneimittel, was nicht gerade ideal ist, da bestimmte Parasiten gegen das alte Arzneimittel bereits resistent sein könnten.“ Die Pharma-Pipeline hat sich in den vergangenen 20 Jahren deutlich verbessert, doch es bestehen nach wie vor zahlreiche Herausforderungen.“ Enzyme am Werk Die Pharmaindustrie hat bereits mehrere Millionen von Wirkstoffen auf antiparasitäre Wirkung getestet. Doch nur wenige davon sind aussichtsreich genug, um eine mögliche Entwicklungsphase zu erreichen. Das MALARIA TARGETS ID-Projekt sollte auf dieser Arbeit aufbauen und analysierte dazu anhand von chemischen Proben eine Substanzbibliothek mit 400 vielversprechenden Anti-Malaria-Wirkstoffen. Als chemische Proben dienten im Rahmen des Projekts kleine Moleküle, die sich an spezifische Enzyme binden und für jeden Zelltyp eingesetzt werden können. „Diese Sonden heften sich an alle Mitglieder einer Enzymfamilie und hinterlassen einen Fluoreszenzmarker, der es den Forschern ermöglicht, die Aktivität dutzender Enzyme gleichzeitig zu visualisieren“, erläutert Dr. Deu. „Dadurch können Forscher dann in einem Schritt analysieren, ob und wie viele dieser Enzyme inhibiert sind, wenn ein bestimmter Wirkstoff appliziert wird, statt für jedes einzelne Enzym ein gesondertes Screening durchzuführen.“ Das Projekt setzte chemische Sonden auch dazu ein, um ein besseres Verständnis vom Genom des Malariaparasiten an sich besser zu erhalten. „Bei etwa 50 % der Gene im Malariaparasit wurde noch keine putative Funktion zugeordnet, da ihre Gensequenzen sich zu sehr von denen bekannter Gene in anderen Organismen unterscheiden“, so Dr. Deu. „Einige dieser Gene werden sich jedoch mit großer Wahrscheinlichkeit hervorragend als antimalarische Zielstrukturen eignen. Durch unseren chemisch-biologischen Ansatz konnten wir die enzymatische Funktion einiger dieser Gene annotieren und damit den ersten Schritt gehen, um ihre Rolle bei der Parasitenentwicklung zu verstehen.“ Nach seinem voraussichtlichen Abschluss im August 2018 wird das MALARIA TARGETS ID-Projekt Wissenschaftlern, die ein Interesse an der Identifizierung geeigneter Zielenzyme für neue Therapien haben, eine wertvolle Ressource zur Verfügung stellen. Noch existieren wenige wissenschaftliche Arbeiten zu diesem Thema, und Dr. Deu hofft, mit dem Abschlussbericht des Projekts die bislang umfassendste Analyse dieser Enzymfamilie vorlegen zu können.
Schlüsselbegriffe
MALARIA TARGETS ID, Malaria, Mücke, Erkrankung, Enzyme, Resistenz, Arzneimittel, Parasit, immun, chemisch
