Eine quantitative Simulation des sich entwickelnden Embryos
Frühe Schritte der Embryogenese beinhalten eine selbstorganisierte Abfolge von Zellteilungen, -deformationen und -neuordnungen, die zur Bildung von zwei getrennten Zelllinien führen, die in innere und äußere Schichten unterteilt sind. Eine präzise vierdimensionale Bildgebung früher Embryonen könnte eine intensive Oberflächendynamik erkennen lassen. Hauptziel des MecaMorphEME-Projekts war, ein realistisches physikalisches Modell des Maus-Präimplantationsembryos unter Berücksichtigung des Wechselspiels zwischen Oberflächenkontraktilität und der Adhäsion zwischen den Zellen zu erschaffen. Stipendiat Dr. Turlier weist darauf hin, dass „das Projekt einen zahlenmäßigen Rahmen bilden sollte, der nützlich sein könnte, um die Morphogenese einer kleinen Gruppe von Zellen quantitativ zu untersuchen.“ Wichtige Schritte der frühen Embryonalentwicklung Im 8-Zell-Stadium durchlebt der Mausembryo eine Kompaktierung, bei der die Kontaktbereiche zwischen den Zellen größer werden und der Embryo sich verdichtet. Während des nächsten Übergangs von 8 zu 16 Zellen spalten sich die Blastomerzellen in zwei Schichten: die innere Zellmasse (Inner-Cell Mass, ICM) und die umgebende Epithelschicht, das Trophektoderm (TE). Auf Grundlage der räumlichen Zuordnung nehmen Blastomere unterschiedliche Zellformen an, was deren zukünftige Erscheinungsform bestimmt. TE-Zellen bilden nur extraembryonale Strukturen wie beispielsweise die Plazenta. ICM-Zellen ergeben den eigentlichen Embryo und die sonstigen extraembryonalen Strukturen. Ein physikalisches Modell der frühen Embryonenmorphogenese Die Forscher entwickelten ein erstes minimales physikalisches Modell auf Grundlage auf Oberflächenspannungen, welche die Struktur von Zelldubletten beschreibt. Es soll Hilfestellung dabei geben, den Verdichtungsprozess zu verstehen. Um die Bildung der ICM beim Übergang von 8 zu 16 Zellen zu untersuchen, generalisierten die Forschenden diesen Ansatz in Hinsicht auf asymmetrische Zelldubletten. Dieses Dublett ist das Resultat einer asymmetrischen Zellteilung, bei der eine apikale Domäne, die im 8-Zell-Stadium gebildet wurde, auf nur eine der Tochterzellen segregiert wird. Versuchsdaten belegen, dass die apikale Domäne eine reduzierte Kontraktionsspannung aufweist. Aufgrund dessen hat das Dublett eine asymmetrische Form und diese Asymmetrie führt zur vollständigen Internalisierung der nichtapikalen Zelle in ihr Geschwisterteil, das eine apikale Domäne erbt. Die Rahmenumgebung veranschaulicht, dass eine asymmetrische Segregation der apikalen Domäne Blastomere mit verschiedener Kontraktilität erzeugt, was deren Sortierung in innere und äußere Positionen auslöst. Eine dreidimensionale Modellierung der Embryomorphogenese sagt vorher, dass Zellen internalisieren, wenn Unterschiede in der Oberflächenkontraktilität einen bestimmten Schwellenwert überschreiten, und dass die Form von Blastomeren im Embryo durch die Spannung an deren Grenzfläche bestimmt wird. Zudem könnte diese Vorhersage experimentell validiert und zur Umlenkung der Zellsortierung innerhalb der sich entwickelnden Blastozyste im Mausembryo eingesetzt werden. Wertvoller Einsatzfall des Modells Das MecaMorphEME-Projekt präsentierte ein einfaches theoretisches Rahmenwerk zur Analyse der Mechanismen der Zellinternalisierung, die zur Bildung des ICM im 16-zelligen Embryo führen. Dabei handelt es sich um einen der kritischen Schritte bei der Entwicklung von Säugetierembryonen. Das Modell offenbart, dass die Kontraktilität die Positionierungs- und Ausprägungsspezifikation von Blastomeren verbindet. Im Rahmen der assistierten Reproduktionsmedizin werden die zu implantierenden Embryonen in vitro durch Sichtprüfung ausgewählt. Die Autoren des Projekts gehen davon aus, dass „mathematische Modelle hilfreich beim Treffen genauerer Entscheidungen sein können, indem die Form der Zellen innerhalb des Embryos berücksichtigt wird.“ Zukünftige Richtungen und Entwicklungen Die Projektmitglieder konnten aufregende Fortschritte bei der numerischen Modellierung der Embryomorphogenese verzeichnen. Neben verbesserten Ergebnissen in der assistierten Reproduktionsmedizin sehen Prof. Nedelec und Dr. Turlier weitere positive Entwicklungen: „Es gibt mehrere Erweiterungen, deren Erforschung spannend sein wird. Eine besteht darin, das mechanische Modell mit einem Modell zu koppeln, das zeigt, wie Zellen auf ihre Nachbarzellen reagieren oder Signale an sie senden. Das ist grundlegend wichtig, um die komplexe Dynamik innerhalb der frühen Säugetierembryonen zu enträtseln, die spezielle genetische oder epigenetische Veränderungen mit sich bringt.“
Schlüsselbegriffe
MecaMorphEME, Kontraktilität, ICM, Kompaktion, Verdichtung, physikalisches Modell, Embryogenese