Une thérapie à base de cellules souches pour les maladies neurologiques
La maladie de Parkinson et la maladie de Huntington sont deux maladies neurologiques qui constituent de bons candidats à la thérapie par remplacement cellulaire. Dans les deux cas, la principale cause d'invalidité est liée à une dégénérescence définie et localisée des neurones. L'expérience acquise grâce à des essais cliniques utilisant des progéniteurs neuronaux dopaminergiques obtenus à partir de tissu cérébral fœtal humain, montre que le principe du remplacement des cellules endommagées par de nouveaux neurones peut fonctionner avec les patients parkinsoniens. Les cellules du donneur persistent pendant des décennies dans le cerveau du patient, libèrent de la dopamine et dans certains cas conduisent à une amélioration clinique à long terme. Parallèlement, ces résultats ont mis en évidence la nécessité de disposer de sources de cellules renouvelables et facilement disponibles pour des utilisations à grande échelle. Le projet NEUROSTEMCELLREPAIR, financé par l'UE, s'est efforcé de faire progresser la thérapie cellulaire pour traiter les patients atteints de l'une de ces maladies, en utilisant de nouvelles sources de cellules souches pour remplacer les neurones dopaminergiques qui meurent dans la maladie de Parkinson et les neurones striataux qui sont perdus dans la maladie de Huntington. Le consortium comprenait des partenaires universitaires, trois PME et un partenaire industriel, qui ont apporté une expertise de renommée mondiale dans les domaines des cellules souches, de la neurobiologie et de la bioingénierie. De nouvelles sources de cellules pour les transplantations Avec l'avènement des technologies de cellules souches pluripotentes et la reprogrammation directe des cellules somatiques, d'autres sources de cellules transplantables sont désormais disponibles,» explique le coordinateur du projet, le Pr Cattaneo. Les chercheurs de NEUROSTEMCELLREPAIR ont également étudié la capacité de reprogrammation des fibroblastes humains ainsi que celle des cellules du cordon ombilical humain et du sang périphérique de l'adulte, dans le but de générer des neurones dopaminergiques présentant un intérêt thérapeutique. L'identification de composés, morphogènes et facteurs de transcription spécifiques leur a permis de réaliser de façon très efficace une conversion neuronale avec une pureté élevée. La réalisation la plus importante a été la génération de neurones dopaminergiques authentiques à partir de cellules souches embryonnaires humaines (CSEh) Les chercheurs ont réussi à obtenir des préparations neuronales reproductibles et sûres qui ont été transplantés in vivo dans un modèle animal de la maladie de Parkinson. Des stratégies similaires ont également été utilisées pour la génération de neurones striataux adaptés à un traitement de la maladie de Huntington. NEUROSTEMCELLREPAIR a d'autre part acquis de nouvelles connaissances sur la biologie du développement, qui lui ont permis de réaliser d'importants progrès vers l'utilisation de neurones dopaminergiques dérivés de CSEh dans le cadre d'essais cliniques. Dans l'important travail in vivo mené par les membres du consortium, diverses technologies ont été utilisées pour tracer les connexions synaptiques à partir des neurones greffés et évaluer leur fonction à long terme dans les études de transplantation. Les chercheurs ont observé que l'expression de l'intégrine était fondamentale à la réussite de l'intégration fonctionnelle des cellules dans le cerveau du receveur. À un autre niveau, d'importants progrès ont été réalisés vers la compréhension de la neurodégénérescence chez les patients parkinsoniens. Les chercheurs ont génotypé une importante cohorte de parkinsoniens afin d'identifier de nouvelles variantes génétiques liées à l'inflammation et contribuant au processus pathologique et à son expression clinique. Non seulement ces variantes pourront être utilisées comme futures cibles thérapeutiques, mais elles permettront également de déterminer l'environnement hôte avant la greffe neuronale. Une nouvelle génération de stratégies de remplacement cellulaire «Jusqu'à présent, la greffe et la différenciation des cellules transplantées reposaient sur l'évolution spontanée des programmes de développement in vitro imposés aux cellules du donneur, mais l'adaptation au milieu hôte n'est pas garantie,» continue le Pr Cattaneo. NEUROSTEMCELLREPAIR a pu contrôler la maturation in vivo des cellules greffées grâce à l'expression contrôlée de molécules clés impliquées dans la différenciation. Des efforts importants ont également été consacrés à l'augmentation de la production de cellules de qualité clinique pour leur utilisation dans les procédures de transplantation. Il s'agit d'une condition préalable pour obtenir l'approbation réglementaire du dérivé cellulaire final avant son utilisation thérapeutique. Globalement, grâce à des réactifs normalisés et des procédures de production hautement reproductibles, les partenaires du projet peuvent envisager une nouvelle génération de thérapies de remplacement cellulaire pour les maladies de Parkinson et de Huntington. NEUROSTEMCELLREPAIR a conçu une nouvelle boîte à outils de sources de cellules, de facteurs de reprogrammation et de petites molécules, qui devrait faire progresser les actuels protocoles de thérapie cellulaire et déboucher sur une meilleure intégration tissulaire. De nouvelles technologies d'imagerie validées démontrent quant à elles les performances et l'intégration des cellules transplantées. Pour l'essentiel, les résultats du projet ont réduit l'écart entre le développement et la mise en œuvre clinique de la thérapie cellulaire pour les maladies de Parkinson et de Huntington, favorisant la réparation cérébrale et la récupération fonctionnelle chez les personnes atteintes. Élément important, l'utilisation de cette plate-forme va au-delà du traitement de ces deux maladies, pour s'étendre à celui d'autres maladies neurodégénératives. «Des consortiums tels que NEUROSTEMCELLREPAIR ont été établis sur l'idée d'une recherche supranationale, reposant à la fois sur la concurrence et la collaboration. Cela a été rendu possible sous l'égide de l'UE, ce qui souligne bien l'importance d'une 'Union' lorsqu'il s'agit de lutter contre les maladies humaines,» conclut le Pr Cattaneo.
Mots‑clés
NEUROSTEMCELLREPAIR, cellule souche, neurone, maladie de Parkinson, maladie de Huntington, transplantation
