Stammzelltherapien gegen neurologische Erkrankungen
Parkinson-Krankheit (PD) und Huntington-Krankheit (HD) sind zwei neurologische Erkrankungen, die durch Zellersatztherapien gut behandelt werden könnten. In beiden Fällen liegt die Hauptursache der Schädigung in einer definierten, lokalisierten Degeneration der Neuronen. Wie Erfahrungen aus klinischen Studien mit dopaminergen neuronalen Vorläuferzellen aus menschlichem fetalem Hirngewebe belegen, lassen sich geschädigte Zellen bei Parkinson-Patienten durch gesunde Neuronen ersetzen. Die Spenderzellen bleiben Jahrzehnte im Gehirn des Wirtspatienten aktiv, setzen Dopamin frei und induzieren in einigen Fällen eine langfristige klinische Besserung.Gleichzeitig unterstreichen die Ergebnisse, dass leicht verfügbare und erneuerbare Zellen für großtechnische Anwendungen benötigt werden. Das EU-finanzierte Projekt NEUROSTEMCELLREPAIR sollte nun die Stammzelltherapie für PD- und HD-Patienten durch neue Stammzellquellen der bei PD absterbenden dopaminergen Neuronen und der bei HD absterbenden Striatumneuronen wesentlich vorantreiben. Am Konsortium waren akademische Partner, drei KMU und ein Großunternehmen beteiligt, mit weltweit anerkannter Expertise in den Bereichen Stammzellforschung, Neurobiologie und Bioengineering. Gewinnung neuer Zellen für die Transplantation "Mit den neuen induzierten pluripotenten Stammzelltechnologien und der direkten Umprogrammierung somatischer Zellen stehen uns nun weitere Quellen für transplantierbare Zellen zur Verfügung", erklärt Projektkoordinator Prof. Cattaneo. NEUROSTEMCELLREPAIR untersuchte auch, inwieweit sich menschliche Fibroblasten und Zellen aus neonatalem menschlichem Nabelschnurblut sowie adultem peripheren Blut umprogrammieren lassen, um therapeutisch relevante dopaminerge Neuronen zu erzeugen. Durch Identifizierung spezifischer Substanzen, Morphogene und Transkriptionsfaktoren gelang die Umwandlung zu Neuronen mit hoher Effizienz und Reinheit. Das wichtigste Ergebnis war die Erzeugung authentischer dopaminerger Neuronen aus humanen embryonalen Stammzellen (hESC). Die Forscher generierten reproduzierbare und sichere neuronale Präparate, die in vivo in ein Tiermodell für PD transplantiert wurden. Ähnliche Strategien kamen zur Erzeugung striataler Neuronen zur Behandlung von HD zum Einsatz. Schließlich lieferte NEUROSTEMCELLREPAIR Grundlagenwissen zur Entwicklungsbiologie, was die Translation hESC-derivierter dopaminerger Neuronen in klinischen Studien signifikant voranbrachte. In umfangreichen In-vivo-Versuchen arbeiteten die Konsortiumpartner mit verschiedenen Technologien für synaptische Verbindungen von transplantierten Neuronen und um deren Langzeitfunktion in Transplantationsstudien zu bewerten. Voraussetzung ist den Forschern zufolge die Integrinexpression für eine erfolgreiche funktionelle Integration von Zellen im Empfängergehirn. Auf einer anderen Ebene wurden signifikante neue Erkenntnisse zur Neurodegeneration bei HD-Patienten gewonnen. Genotypisiert wurde eine große Kohorte von HD-Patienten, um neue entzündungsbedingte genetische Varianten zu finden, die zum Krankheitsprozess und zur klinischen Expression beitragen. Diese stellen nicht nur künftige therapeutische Ziele dar, auch die Analyse der Wirtsumgebung vor der neuronalen Transplantation wird einfacher. Zellregeneration mit Methoden der nächsten Generation "Die Transplantation und Differenzierung transplantierter Zellen beruht bisher auf dem spontanen Beginn von Entwicklungsprogrammen, zu der die Spenderzellen in vitro gebracht werden. Die Anpassung an das Wirtsmilieu ist dabei aber nicht garantiert", fährt Prof. Cattaneo fort. NEUROSTEMCELLREPAIR gelang es, die In-vivo-Reifung transplantierter Zellen durch kontrollierte Expression von Schlüsselmolekülen, die an der Differenzierung beteiligt sind, genau zu steuern. Intensiv wurde auch an der Vermehrung klinischer Zellen geforscht, die für Transplantationsverfahren geeignet sind, eine der Voraussetzungen für die Zulassung des endgültigen Zellderivats vor der Therapie. Insgesamt entwickelten die Projektpartner durch standardisierte Reagenzien und hoch reproduzierbare Produktionsverfahren die nächste Generation von Zellersatztherapien für PD und HD. Das von NEUROSTEMCELLREPAIR entwickelte Instrumentarium aus neuen Zellquellen, Umprogrammierungsfaktoren und kleinen Molekülen könnte aktuelle Zelltherapieprotokolle ergänzen und die Gewebeintegration optimieren. Zudem belegten validierte neue Bildgebungstechnologien die Leistungsfähigkeit und Integration der transplantierten Zellen. Im Wesentlichen trugen die Projektergebnisse dazu bei, die Kluft zwischen Entwicklung und klinischer Umsetzung der Stammzelltherapie für Parkinson und Huntington zu schließen, was die Hirnregeneration und funktionelle Genesung des Patienten fördert. Vor allem reicht die Anwendung der generierten Plattform über diese beiden Krankheiten hinaus und könnte auf die Behandlung des gesamten neurodegenerativen Spektrums ausgeweitet werden. "Konsortien wie NEUROSTEMCELLREPAIR liegt das Konzept der supranationalen Forschung zugrunde - eine sehr wettbewerbsfähige und doch kooperative Art und Weise von Forschung. Dies wurde mit EU-Fördermitteln finanziert und unterstreicht weiterhin die Bedeutung von "Union" bei der Heilung menschlicher Krankheiten", wie Prof. Cattaneo abschließend bemerkt.
Schlüsselbegriffe
NEUROSEMCELLREPAIR, Stammzelle, Neuron, Parkinson-Krankheit, Huntington-Krankheit, Transplantation
