L'immunothérapie par lymphocytes T en passe de devenir une option viable pour le traitement du cancer du pancréas
Initialement découvert pour le traitement des mélanomes cutanés, le potentiel thérapeutique des lymphocytes T spécifiques de la tumeur - communément appelé immunothérapie par cellules T - est immense. Les lymphocytes T reprogrammés peuvent en effet cibler efficacement les antigènes peptidiques codés par des mutations somatiques de l'ADN génomique spécifique de la tumeur, ce qui signifie que d'autres types de cancer portant ces mutations somatiques comme par exemple le cancer du poumon, seront également sensibles à cette forme de traitement. Malheureusement, les choses s’avèrent un peu plus compliquées pour le cancer du pancréas. Ou du moins, semblait-il: Jusqu'à récemment, on pensait en effet que le cancer du pancréas était peu immunogène, car les analyses histologiques donnaient l'impression que ces tumeurs contenaient un nombre restreint de lymphocytes T infiltrants. Mais l'équipe du projet TIPC_TIL_IP, dirigée par le Dr. Isabel Poschke, du Centre de recherche allemand contre le cancer (DKFZ) a travaillé quatre années pour prouver avec précision que cette analyse était erronée. «Le manque d'infiltration des cellules T dans le cancer du pancréas est une idée fausse qui s’explique par des raisons techniques», nous explique le Prof. Dr Rienk Offringa, qui a apporté son expertise en oncologie moléculaire des tumeurs gastro-intestinales au projet. «Ces dernières années, l'histologie tumorale était principalement réalisée avec des micro-réseaux tissulaires qui scannaient ainsi de petits échantillons de tissu. Or, dans le cas du cancer du pancréas, cette technique est problématique car près de 50 à 70% de la masse tumorale est constituée de fibrose, un «désert cellulaire» dans lequel aucune autre cellule ne peut pénétrer. En analysant des coupes tissulaires plus importantes, nous avons pu constater que de nombreux lymphocytes T infiltraient la grande majorité des cancers du pancréas (75%), mais seulement dans les zones où les cellules tumorales étaient présentes». En d'autres termes, les tumeurs pancréatiques hébergent des lymphocytes T qui portent des mutations somatiques, tout comme le cancer du poumon et le mélanome cutané, bien qu'en nombre plus restreint - de 5 à 10 fois moins. Ceci implique que l'amplitude et la puissance de la réponse innée des lymphocytes T est plus faible et doit par conséquent être amplifiée de manière plus drastique que celle du mélanome. «Pour ce faire, un moyen très efficace consiste à récolter les lymphocytes T des biopsies tumorales, de les cultiver dans des conditions optimales en laboratoire afin que leur nombre et leur activité augmente, puis de les réinjecter au patient afin qu'ils puissent attaquer sa tumeur. Les travaux effectués par le Dr. Poschke dans le contexte du projet TILP_TIL_IP ont montré que les protocoles développés pour la préparation de lymphocytes T à partir du mélanome, peuvent également être appliqués au cancer du pancréas», nous explique le Prof. Dr Offringa. Ces travaux étaient axés sur des patients atteints d'un cancer pancréatique primaire résécable. La tumeur primaire de ces patients est généralement éliminée par chirurgie, mais malheureusement pas avant que celle-ci n’ait commencé à libérer des métastases qui ne peuvent être ni opérées, ni traitées par chimiothérapie. L’équipe du projet veut contrer cette «récidive tumorale» en injectant leurs propres cellules T aux patients qui ont déjà subi une intervention chirurgicale, afin qu'ils puissent détruire ces cellules métastatiques. Comme le fait remarquer le professeur Dr Offringa, «nous sélectionnons une population de patients dont la charge tumorale est très faible, ce qui favorise les cellules T par le simple jeu de la statistique». Chaque patient étant différent, l'efficacité de la thérapie sera d'abord testée sur la souris. L'équipe du projet va ainsi inoculer les cultures de cellules T et la lignée tumorale d’un patient sur des souris spéciales dépourvues de système immunitaire, de sorte que les cellules tumorales ne pourront pas être rejetées et commenceront à croître. Bien que le projet ait été achevé en août 2017, le Prof. Dr. Offringa et le Dr Poschke prévoient de lancer un essai thérapeutique avec des lymphocytes T du mélanome, en se basant sur des protocoles qui se sont révélés efficaces dans des études menées par les chercheurs de l’Institut du Cancer aux Pays-Bas. «Nous savons que ce traitement devrait avoir un impact clinique chez environ 50% des patients atteints d’un mélanome. Cette «référence» nous permettra de vérifier si nous faisons les choses correctement, indépendamment des problèmes potentiels liés spécifiquement au cancer du pancréas», nous explique le Prof. Dr Offringa. En analysant plus précisément la réponse des lymphocytes T du pancréas, il espère ainsi être en mesure d'aller de l'avant sur cette maladie dans les cinq prochaines années.
Mots‑clés
TIPC_TIL_IP, cancer, cancer du pancréas, mélanome, lymphocyte T, immunothérapie, tumeur, métastase
