Geweberegeneration bei entzündlichen Darmerkrankungen
Das Darmlumen ist mit einer Epithelschicht ausgekleidet, die verhindert, dass u.a. Pathogene aus dem Lumen in den Körper gelangen. Da ein intaktes Epithel für die gesunde menschliche Darmfunktion wichtig ist, werden bei Erkrankungen entzündungshemmende Medikamente gegeben. Diese gehen aber zum Teil mit Nebenwirkungen einher oder schlagen bei manchen Patientengruppen gar nicht an. Da über Regenerationsprozesse bei Schäden oder Entzündungen noch zu wenig bekannt ist, untersuchte das EU-finanzierte Projekt EPIREP die Dynamik dieser krankhaften Veränderungen, insbesondere die Differenzierung von Darmepithelzellen während der Regeneration. EPIREP untersuchte dies am Nagermodell für DSS-induzierte Colitis (Dextransulfat-Natrium), einem gängigen Modell für menschliche Colitis. Mit geeigneten Substanzen lassen sich alle Prozesse auf zellulärer, Transkriptions- und Signalebne charakterisieren. Isoliert wurden zunächst Oberflächenantigene, die ausschließlich im regenerierenden Epithel (RE, repairing epithelium) aktiv werden. Detaillierte Genexpressionsanalysen enthüllten dann Unterschiede zwischen dem Transkriptionsprofil des RE und des homöostatischen Epithels. Interessanterweise erfolgte eine Anpassungsreaktion, durch die die Zellen in einen primitiveren Zustand zurückprogrammiert wurden. Dabei wurde eine Familie von Transkriptionsregulatoren als wichtigster Initiator dieses Prozesses identifiziert. Analysen der vorgeschalteten Aktivatoren dieses Signalwegs zeigten wiederum, dass der gesamte RE-spezifische Signalweg aktiviert wird. Nach den In-vivo-Beobachtungen wurde die zelluläre Umgebung in vitro rekapituliert und demonstriert, dass die Umprogrammierung der Zellen in den primitiveren Zustand über diesen Signalweg erfolgt. Zudem zeigten die Ergebnisse, dass diese adaptive Reaktion und Bildung des RE ein vorübergehender Zustand und reversibel ist. Das Projekt EPIREP simulierte damit den Prozess, in dem synergistisch wirkende Komponenten definiert werden, um den primitiven Übergangszustand für die Geweberegeneration herzustellen. Die Ergebnisse sind möglicherweise auch für andere regenerative Prozesse im kardiovaskulärem Epithelgewebe oder Atemwegsepithel relevant.
Schlüsselbegriffe
Geweberegeneration, entzündliche Darmerkrankung, Epithel, EPIREP, Übergang
