Leptina: un’alternativa migliore alla terapia insulinica?
Il diabete mellito di tipo 1 (T1DM) è la forma di diabete caratterizzata da una deficienza di insulina causata dalla perdita di cellule β pancreatiche. Sempre più prove mettono in dubbio il dogma secondo il quale l’insulina sia un prerequisito per la sopravvivenza, visto che non ripristina la normale omeostasi metabolica. Al contrario causa la deposizione ectopica di lipidi che fa aumentare il rischio di malattie cardiache. Inoltre la sua capacità di eliminare rapidamente il glucosio dal sangue spesso porta a una ipoglicemia. Già nel 1995, è stato provato che un altro ormone, la leptina, conosciuto per il suo ruolo nel controllo del peso corporeo e del consumo di cibo, ha proprietà anti-diabetiche al meno nei roditori. In questi esperimenti, la somministrazione sistemica a basso dosaggio migliorava l’iperglicemia e dimostrava che l’insulina non era indispensabile per il normale metabolismo di glucosio e lipidi. Ulteriori studi hanno indicato che la leptina annulla le conseguenze della deficienza di insulina e “poiché non causa ipoglicemia e abbassa i livelli di lipidi nella circolazione, rappresenta un’interessante terapia adiuvante per il T1DM,” spiega il dott. Coppari. Il meccanismo preciso con il quale agisce la leptina rimane sconosciuto. Gli scienziati del progetto LEPTINT1DM (Unravelling the mechanism underlying the anti-diabetic action of leptin), finanziato dall’UE, hanno studiato l’ipotesi secondo la quale la funzione anti-diabetica della leptina era mediata dall’ipotalamo. Il lavoro precedentemente svolto dal consorzio ha dimostrato il coinvolgimento del sistema nervoso centrale nella regolazione dell’omeostasi in reazione alla leptina. “Nel presente studio, volevamo delineare meglio il meccanismo e scoprire se i neuroni ipotalamici mediavano l’azione anti T1DM della leptina,” afferma il dott. Coppari. La somministrazione di leptina nei modelli preclinici del T1DM Per studiare l’efficacia della terapia con leptina nel T1DM, i ricercatori hanno generato topi che non avevano o esprimevano il recettore della leptina solo in specifici neuroni ipotalamici. Questi neuroni di proopiomelanocortina (POMC) appartengono al sistema centrale della melanocortina, conosciuto per il suo ruolo nel controllo del peso corporeo mediante la regolazione dell’appetito e il dispendio di energia. È stato dimostrato che i neuroni POMC controllano il metabolismo del glucosio negli animali insulino-normali. La distruzione in un secondo momento delle cellule beta pancreatiche che producono insulina rendeva questi topi mutanti diabetici. Dopo una somministrazione intracranica di leptina, gli scienziati hanno monitorato i sintomi clinici del T1DM nel tempo. Hanno osservato che nei topi che non avevano recettori della leptina solo nei neuroni POMC, la somministrazione di leptina non abbassava l’iperglicemia. Lo stesso effetto era osservabile nei topi diabetici che esprimevano recettori di leptina solo in neuroni POMC dopo la somministrazione di leptina. Collettivamente, i risultati dello studio LEPTINT1DM hanno dimostrato che i recettori della leptina sui neuroni POMC erano necessari per mediare solo un componente marginale dell’effetto della leptina che abbassa l’iperglicemia. I neuroni POMC avevano un ruolo minore nell’azione anti-diabetica della leptina, il che suggerisce il coinvolgimento di altri neuroni. In esperimenti successivi, quando gli scienziati hanno espresso recettori della leptina in neuroni GABAergici e POMC, hanno osservato che il coinvolgimento della leptina con questi recettori mediava i suoi effetti salvavita e antidiabetici nel contesto di una deficienza di insulina. Traduzione clinica della monoterapia con leptina La terapia insulinica ha diversi limiti ed è alla base di una serie di morbilità che mettono a rischio la vita dei pazienti affetti da una deficienza di insulina. Anche se i risultati preclinici della somministrazione di leptina sembrano incoraggianti, le sperimentazioni cliniche non sono riuscite a dimostrare l’efficacia della somministrazione di leptina in pazienti che non hanno una deficienza di leptina. Una comprensione completa dei meccanismi neuronali e molecolari della funzione della leptina nel diabete dovrebbe contribuire a identificare nuovi obiettivi per contrastare le disfunzioni metaboliche causate dalla deficienza di insulina. Questi obiettivi costituiranno la base per lo sviluppo di migliori strategie contro il T1DM senza il rischio di ipoglicemia e malattie cardiovascolari. Sfruttando i circuiti neurali dell’ipotalamo e i loro componenti attuatori a valle si potrebbe anzi migliorare l’iperglicemia in casi di deficienza di insulina.
Parole chiave
Leptina, insulina, diabete mellito di tipo 1, ipoglicemia, LEPTINT1DM, ipotalalmo, neuroni proopiomelanocortina
