La leptine: une meilleure alternative à l'insulinothérapie?
Le diabète sucré de type 1 (T1DM) constitue la forme de diabète insulino-dépendant provoqué par la perte des cellules ß du pancréas. De nouvelles preuves remettent en question le dogme selon lequel l'insuline est une condition essentielle à la survie, car elle ne rétablit pas l'homéostasie métabolique normale. Au lieu de cela, elle provoque un dépôt de graisse ectopique augmentant les risques de maladies cardiaques. D'autre part, sa capacité à éliminer rapidement le glucose de la circulation sanguine conduit souvent à une hypoglycémie. Dès 1995, une autre hormone appelée leptine, connue pour son rôle dans le poids corporel et le contrôle de la prise alimentaire, a démontré ses capacités antidiabétiques, au moins chez les rongeurs. Des expériences ont montré que l'administration systémique de faibles doses de leptine améliorait l'hyperglycémie et que l'insuline n'était pas indispensable au métabolisme normal du glucose et des lipides. D'autres études ont indiqué que la leptine annule les conséquences de la carence en insuline et, «comme elle n'entraîne pas d'hypoglycémie et qu'elle diminue les niveaux de lipides en circulation, elle représente une thérapie adjuvante intéressante pour le T1DM», explique le Dr Coppari, coordinateur du projet. Le mécanisme d'action précis de la leptine reste inconnu. Les scientifiques du projet LEPTINT1DM (Unravelling the mechanism underlying the anti-diabetic action of leptin), financé par l'UE, ont étudié l'hypothèse selon laquelle la fonction antidiabétique de la leptine était médiée par l'hypothalamus. Des travaux antérieurs du consortium ont montré l'implication du système nerveux central dans la régulation de l'homéostasie du glucose en réponse à la leptine. «Dans cette nouvelle étude, nous avons voulu cerner plus précisément ce mécanisme et examiner si les neurones hypothalamiques servent de médiateur pour l'action anti-T1DM de la leptine», déclare le Dr Coppari. L'administration de leptine dans des modèles précliniques de T1DM Pour étudier l'efficacité de la thérapie par leptine sur le T1DM, les chercheurs ont généré des souris sans récepteurs de leptine ou n'exprimant ces récepteurs que dans des neurones hypothalamiques spécifiques. Ces neurones pro-opiomélanocortine hypothalamiques (POMC) appartiennent au système de la mélanocortine centrale, connue pour son rôle dans le contrôle du poids corporel grâce à la régulation de l'appétit et de la dépense d'énergie. Il a été démontré que les neurones POMC contrôlent le métabolisme du glucose chez les animaux insulino-normaux. La destruction ultérieure des cellules bêta pancréatiques productrices d'insuline a rendu diabétiques ces souris mutantes. Suite à l'administration intracrânienne de leptine, les scientifiques ont suivi dans le temps les symptômes cliniques du T1DM. Ils ont observé que chez les souris dépourvues de récepteurs de leptine uniquement dans les neurones POMC, l'administration de leptine ne réduisait pas l'hyperglycémie. Le même effet a été constaté chez les souris diabétiques exprimant des récepteurs de leptine uniquement dans des neurones POMC après l'administration de leptine. Globalement, les résultats de l'étude LEPTINT1DM ont démontré que les récepteurs de leptine sur les neurones POMC n'étaient nécessaires que pour induire un composant marginal de l'effet réducteur de l'hyperglycémie de la leptine. Les neurones POMC jouent un rôle mineur dans l'action antidiabétique de la leptine, ce qui suggère que d'autres neurones sont impliqués. Dans des expériences ultérieures, lorsque les scientifiques ont exprimé des récepteurs de leptine à la fois sur des neurones GAVAergiques et POMC, ils ont observé que l'engagement de la leptine avec ces récepteurs induisait ses effets salvateurs et antidiabétiques dans le contexte d'une déficience en insuline. Une traduction clinique de la monothérapie par leptine Les limitations de l'insulinothérapie sont à l'origine de morbidités qui menacent la vie des patients insulinodéficients. Bien que les résultats précliniques de l'administration de leptine semblent prometteurs, les essais cliniques n'ont pas pu démontrer l'efficacité de l'administration de leptine chez les patients ne présentant pas de déficience en leptine. Une compréhension complète des mécanismes neuronaux et moléculaires de la fonction de la leptine dans le diabète aiderait à identifier de nouvelles cibles pour lutter contre les dysfonctionnements entraînés par une insulinodéficience. Ces cibles serviront de base au développement de meilleures stratégies anti-T1DM sans risques d'hypoglycémie et de maladies cardiovasculaires. En fait, l'exploitation des circuits neuronaux hypothalamiques et de leurs constituants effecteurs aval pourrait améliorer l'hyperglycémie dans les cas d'insulinodéficience.
Mots‑clés
Leptine, insuline, diabète sucré de type 1, hypoglycémie, LEPTINT1DM, hypothalamus, neurones pro-opiomélanocortine
