Des médicaments apparentés aux enzymes contre la maladie d'Alzheimer
De nouvelles thérapies sont plus que jamais nécessaires face à l'augmentation de l'incidence et de la charge socio-économique de la maladie d'Alzheimer. Des complexes de métaux de transition de peptide de taille moyenne peuvent jouer le rôle d'enzymes et assurer la protéolyse de substrats pathogènes, permettant ainsi de surmonter un grand nombre des difficultés rencontrées avec les médicaments actuels. Le projet ORGANOZYMES (Nanocatalytic drugs towards Alzheimer's disease), financé par l'UE, avait pour objectif de mettre en œuvre ces organozymes en vue de procéder à l'hydrolyse des liaisons peptidiques du peptide bêta-amyloïde lié à la maladie d'Alzheimer (Aβ 1-42). Pour cela, les scientifiques ont conçu des bibliothèques de catalyseurs à partir de carbènes peptides dans le but de déterminer le clivage et la sélectivité par rapport au substrat Aβ 1-42 à l'origine de la formation des plaques. Au total, ils ont généré 300 000 composés à l'aide de précurseurs de carbène mimétique dipeptidique intégrés à des chaînes de peptides contenant également des atomes métalliques tels que le palladium, le fer ou le zinc. Le filtrage de ces composés s'est appuyé sur une émission de fluorescence après catalyse de la séquence centrale de la maladie d'Alzheimer, présentée sur des billes fluorescentes simples. Environ 60 résultats ont apporté une preuve claire du consensus et la reconnaissance spécifique du substrat pathogène Aβ. Bien que l'élucidation du mécanisme et des conditions du clivage ne soit pas achevée, le projet ORGANOZYMES a démontré la capacité des catalyseurs peptidiques artificiels à jouer le rôle d'enzymes. La reconnaissance et le clivage spécifiques du substrat Alzheimer empêcheront la formation des fibrilles de la maladie d'Alzheimer, caractéristiques des plaques observées dans le cerveau des patients. La méthodologie développée ouvrira la voie à de nouvelles approches pour d'autres maladies incurables.
Mots‑clés
Enzyme, maladie d'Alzheimer, ORGANOZYMES, bêta-amyloïde, carbène-peptide