Faire avancer les applications thérapeutiques de l'édition génomique
Cela fait longtemps que l'idée du remplacement de gènes défectueux a été envisagée pour traiter de nombreuses maladies débilitantes ou fatales. Pour les troubles hématologiques et immunitaires héréditaires, les cellules souches hématopoïétiques (CSH) génétiquement modifiées constituent un moyen idéal pour assurer une correction à long terme. Cela est dû à la capacité de ces cellules à s'auto-renouveler et à se différencier pour produire un grand nombre de types de cellules spécialisées. La transplantation autologue de CSH corrigées permet également de surmonter en grande partie les complications immunologiques liées au rejet de greffe et à la thérapie immunosuppressive suivant la transplantation. Les preuves précliniques, associées aux premiers essais cliniques, tendent à démontrer la sécurité et les avantages apportés par la thérapie génique à base de CSH. Cependant, l'utilisation de vecteurs d'intégration semi aléatoires risque d'entraîner des conséquences néfastes telles qu'une mutagenèse insertionnelle ou une expression transgénique non régulée ou ectopique. Celles-ci peuvent à leur tour déboucher sur une oncogenèse ou sur l'élimination des cellules modifiées, ce qui compromet l'efficacité de l'approche. Le projet SUPERSIST (Towards clinical translation of new gene targeting technologies for correcting inherited mutations and empowering adoptive immunotherapy of cancer), financé par l'UE, visait à surmonter ces limitations en employant des technologies innovantes pour le ciblage de gènes ex vivo. Le projet constituait un prolongement de l'initiative européenne PERSIST qui a mis au point des méthodes avancées d'administration de gènes CSH assurant une thérapie génique sûre et efficace pour un certain nombre de maladies humaines. Une correction endogène du gène défectueux Curieusement, l'approche de SUPERSIST visait à déclencher les mécanismes endogènes de réparation de la cellule pour corriger ou désactiver le gène muté. À cette fin, les chercheurs ont utilisé des endonucléases, comme les nucléases à doigt de zinc (ZFN) et les nucléases TALEN (nucléases effectrices de type activateur de transcription) conçues pour reconnaître et couper le gène muté, provoquant le mécanisme de recombinaison homologue. Les enzymes ont été transitoirement livrées ex vivo aux CSH, conjointement avec un modèle de l'édition désirée, et le gène ciblé a pu être modifié afin d'en produire une nouvelle version. Comme l'explique le consortium, «l'approche adoptée a l'avantage de restaurer la fonction du gène ainsi que le contrôle de son expression physiologique. En outre, la plupart des mutations pathogènes affectant le locus génétique, y compris les délétions, peuvent être traitées avec les mêmes nucléases artificielles.» Le potentiel thérapeutique de la stratégie d'édition génomique de SUPERIST a été démontré en ciblant le gène récepteur de la chaîne gamma commune (IL2RG), un composant clé d'un grand nombre des récepteurs de l'interleukine impliqués dans le fonctionnement du système immunitaire, qui était défectueux dans une forme sévère d'immunodéficience primaire. Lorsque des CSH ayant subi une édition génomique ont été transplantés chez des souris, celles-ci ont retrouvé une hématopoïèse normale et produit des cellules lymphoïdes fonctionnelles. L'immunothérapie du cancer Au cours des années, le domaine d'application de la thérapie génique s'est étendu au traitement du cancer, essentiellement par l'activation des réponses immunitaires anticancéreuses. L'une des stratégies vise à modifier les cellules T par génie génétique afin de tuer les cellules cancéreuses, en transférant des récepteurs de cellules T (TCR) qui reconnaissent les antigènes du cancer. Cette approche a toutefois montré une efficacité clinique limitée, probablement en raison d'une concurrence avec les TCR endogènes, ce qui augmente le risque de générer une nouvelle spécificité imprévisible en produisant une disparité des chaînes TCR exogènes et endogènes. «Pour surmonter ces obstacles, le consortium SUPERSIST a réalisé de façon simultanée un knockout de l'endogène et l'introduction de gènes TCS spécifiques à la tumeur», indique le professeur Naldini, coordinateur du projet. En vue de la traduction clinique de cette approche, ils ont optimisé le protocole et testé sa validité dans des modèles précliniques. Lorsqu'elles ont été administrées à des souris porteuses de tumeur, les cellules T ayant subi une édition génomique ont éliminé la tumeur sans produire d'effets indésirables, tout en présentant un phénotype classique de cellule T, ce qui a permis leur persistance à long terme après la transplantation. Les partenaires envisagent en outre «qu'avec le soutien des PME partenaires, ils pourront augmenter l'échelle de ces protocoles optimisés de ciblage de gène, ce qui permettra de passer à l'étape des essais cliniques.» Dans l'ensemble, les résultats de SUPERSIST concernant une approche ciblée de l'édition génomique déboucheront sur des stratégies de thérapie génique plus précises et fiables. Leurs applications iront au-delà des maladies héréditaires, comme le démontre par exemple la thérapie adoptive à cellules T, une approche de plus en plus utilisée pour le traitement du cancer.
Mots‑clés
Édition génomique, thérapie génique, SUPERSIST, nucléases artificielles, vecteurs lentiviraux, cancer, immunodéficience primaire
