Infrarotsensor dient als neues Instrument für die Entdeckung von Wirkstoffen
Die Wirksamkeit vieler Arzneimittel basiert darauf, wie sie den Zellstoffwechsel beeinflussen, indem die Aktivität bestimmter Proteine gehemmt wird. Analysen über die Auswirkungen eines Wirkstoffs auf die Struktur des entsprechenden Zielproteins beinhalten jedoch üblicherweise zeitaufwendige und materialintensive Verfahrensweisen. Ein Forscherteam hat mit Unterstützung des EU-finanzierten Projekts K4DD eine alternative Methode zur Erforschung solcher Interaktionen vorgestellt, die auf der Verwendung eines Infrarotsensors basiert. Die Studie wurde vor Kurzem in der Fachzeitschrift „Angewandte Chemie“ veröffentlicht. Laut einer Pressemitteilung der Ruhr-Universität Bochum (RUB) liefert die neue Methode innerhalb weniger Minuten Informationen zu strukturellen Veränderungen in Zielproteinen und kann dabei behilflich sein, die Art der strukturellen Änderung einzugrenzen. „Der Sensor basiert auf einem für Infrarotlicht durchlässigen Kristall. Auf seiner Oberfläche wird das Zielprotein gebunden. Durch den Kristall hindurch werden die Infrarotspektren aufgenommen, während die Oberfläche gleichzeitig mit Lösungen mit oder ohne Wirkstoff gespült werden.“ Hitzeschockprotein In dem Artikel der Fachzeitschrift sagten die Forscher, dass die Untersuchung der „Protein-Liganden-Wechselwirkungen während der frühen Medikamentenentwicklung von entscheidender Bedeutung“ sei. Um die Zuverlässigkeit ihrer Methode zu demonstrieren, immobilisierten sie das Hitzeschockprotein HSP90 auf einem ATR-Kristall. „Dieses Protein ist ein wichtiges molekulares Ziel für Medikamente gegen mehrere Krankheiten, zum Beispiel Krebs. Mit unserem neuartigen Ansatz untersuchten wir eine ligandeninduzierte sekundäre Strukturänderung.“ Das Team analysierte zwei spezifische Bindungsmodi von 19 medikamentenähnlichen Verbindungen. „Unterschiedliche Bindungsmodi können zu einer unterschiedlichen Wirksamkeit und Spezifität verschiedener Medikamente führen.“ In der Pressemitteilung der RUB wird das HSP90 als „Faltungshelfer, der den neu hergestellten Proteinen der Zelle hilft, die richtige dreidimensionale Struktur auszubilden“ beschrieben. Das Team merkt an: „Tumorzellen brauchen es aufgrund ihres sehr aktiven Stoffwechsels besonders dringend. Hemmende Wirkstoffe für HSP90 sind ein Ansatz für Medikamente, die das Tumorwachstum unterbinden.“ In der Pressemitteilung wird zudem darauf hingewiesen, dass der Sensor Änderungen im struktursensitiven Spektralbereich des Proteins, der sogenannten Amid-Region, detektiert. Diese ist charakteristisch für das Gerüst eines Proteins. „Falls es hier zu Änderungen kommt, ist klar, dass der Wirkstoff die Proteinform verändert hat.“ Projektbetreuer Prof. Dr. Klaus Gerwert erklärt: „Da unser Sensor als Durchflusssystem arbeitet, können wir die Wirkstoffe nach der Bindung wieder vom Zielprotein abspülen und so auch den zeitlichen Verlauf der Wirksamkeit messen.“ Ein Parameter, der sich auf die Wirksamkeit von Medikamenten auswirkt, ist die Lebensspanne des Komplexes, der zwischen einem Arzneimittel und dem entsprechenden Zielprotein, dessen Funktion geändert werden muss, gebildet wird. Wirkstoffe, die an dieses Protein für lange Zeit gebunden sind, könnten für längere Zeit wirksam sein. Tabletten mit solchen Wirkstoffen müssten laut den Forschern lediglich einmal täglich eingenommen werden und hätten oftmals weniger Nebenwirkungen. In dem Artikel der Fachzeitschrift gelangen sie zu der Schlussfolgerung: „Vor allem in einer automatisierten Screening Plattform könnte unsere Methode im frühen Entwicklungsprozess zur Identifizierung neuer Arzneimittelkandidaten eingesetzt werden.“ Die Forschung an dem Infrarotsensor wurde im Rahmen von K4DD (Kinetics for Drug Discovery (K4DD)) durchgeführt. Das Projekt strebte ein besseres Verständnis von der Bindung potenzieller Wirkstoffe an ihr Ziel an. Es war überdies auf die Entwicklung von Instrumenten ausgelegt, die Forscher dabei unterstützen sollen, weitaus früher im Entwicklungsprozess zu bestimmen, ob ein Arzneimittelkandidat voraussichtlich sicher und effektiv ist. Weitere Informationen: K4DD-Projektwebseite
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