De nouveaux conditionnements réduisent la résistance au traitement du neuroblastome
La résistance aux médicaments est un souci croissant pour la société car elle concerne de nombreux traitements, comme les antibiotiques ou la lutte contre le cancer. Des chercheurs se sont attaqués à ce problème chez des enfants atteints de neuroblastome, un cancer du système nerveux périphérique. Ce cancer est la forme de tumeur solide la plus fréquente chez l'enfant. Il représente 15 % des décès chez les moins de 15 ans, avec seulement 30 % de survie des patients au stade 4 (métastatique). Ces résultats mitigés s'expliquent aisément. La lutte contre le neuroblastome fait appel à des traitements complexes, contrariés par le développement rapide d'une résistance aux médicaments. On considère généralement que cette résistance résulte des propriétés biologiques des cellules impliquées, mais la cause pourrait être à rechercher dans une pénétration inadéquate du médicament. C'est l'hypothèse poursuivie par les docteurs Jaume Mora et Angel Montero-Carcaboso de l'Hospital Sant Joan de Déu, dans le cadre de l'action Marie-Curie NEUROBLASTOMA CHEMO (Chemotherapy of neuroblastoma) soutenue par l'UE. Le projet s'est achevé le mois dernier après quatre ans d'activité. Il visait des traitements pharmacologiques capables de surmonter certains des mécanismes connus de résistance aux médicaments, en pénétrant plus efficacement dans les cellules tumorales du neuroblastome. Malgré des difficultés inattendues, l'équipe a mis au point un nouveau système d'administration des médicaments, constitué de nanofibres biocompatibles en polymères et contenant des anticancéreux. Les chercheurs ont accepté de dévoiler les résultats du projet et de discuter de leurs futurs travaux, dans le cadre de cet entretien exclusif avec le magazine research*eu consacré aux résultats. Quels sont les principaux objectifs du projet? Dr Angel Montero-Carcaboso: Notre proposition visait plusieurs questions relatives à la pharmacologie du neuroblastome, une tumeur solide agressive chez l'enfant. La première question était de savoir si la répartition de l'anticancéreux était limitée aux neuroblastomes plus agressifs. Nous avons donc conçu une technique combinée de microdialyse et d'homogénat tumoral, afin de caractériser la répartition intra-tumorale du médicament dans des xénogreffes dérivées du patient (Patient-derived xenografts, PDX), obtenues à l'Hospital Sant Joan de Déu (HSJD) de Barcelone. Nous voulions aussi comprendre si les tumeurs récurrentes, après traitements cliniques, évoluaient vers ce que nous qualifions de «phénotype imperméable aux médicaments». Pour cela, nous avons mis en place des PDX à partir des mêmes patients, à différents stades du traitement (diagnostic et rechute), et appliqué les techniques que j'ai mentionnées. Le troisième facteur motivant notre travail concernait la conception de nouveaux systèmes d'administration, pour améliorer la pénétration du médicament en cas de tumeurs fortement résistantes à la chimio. Dr Jaume Mora: Le plus important, l'objectif stratégique de notre proposition, était d'établir un laboratoire de recherche translationnelle sur les tumeurs solides à l'Hospital Sant Joan de Déu, l'institution hôte. Il devrait cibler l'amélioration de la thérapie des enfants atteints de tumeurs soldes, à l'aide d'études précliniques. Quelles sont les causes principales des mauvais résultats des traitements actuels? Dr JM: Les cancers du développement (tumeurs de l'enfant) sont généralement très sensibles à la chimiothérapie classique. Cependant, dans 20 à 30 % des cas, ils sont incurables. Il s'agit notamment de tumeurs du système nerveux central, de rechutes ou de métastases. L'acquisition d'une résistance aux médicaments est la cause première de l'échec du traitement chez ces patients, car même si de nombreuses tumeurs répondent bien au début de la chimiothérapie, certaines progressent finalement vers un état intraitable. Plusieurs facteurs contribuent à l'apparition de la multirésistance chez le neuroblastome. On a montré que la perte de la fonction de la protéine régulatrice p53 conférait une multirésistance aux cellules du neuroblastome. C'est ainsi que l'on a observé chez des lignées de cellules de neuroblastomes, venant de patients en rechute, une fréquence supérieure de mutations du gène TP53 ainsi que des aberrations conduisant à une activité supérieure et inadéquate du MDM2, un inhibiteur de la p53. En outre, une expression supérieure des pompes d'efflux des médicaments a été impliquée dans un second groupe de moyens par lesquelles les cellules du neuroblastome échappent à l'intervention thérapeutique. L'association des deux facteurs pourrait conduire à une pénétration insuffisante de la chimiothérapie dans les cellules de la tumeur solide, ce que nous qualifions de phénotype «imperméable aux médicaments». Cette barrière fonctionnelle est ce que nous avons voulu mesurer. Avez-vous trouvé une solution pour améliorer la pénétration des médicaments dans les cellules tumorales? Laquelle? Dr AMC: Nous avons trouvé une solution. Nous avons mis au point un nouveau système d'administration local des médicaments, constitué de nanofibres biocompatibles en polymères, contenant des particules pures d'un puissant agent anticancéreux. Nous avons déposé les nanofibres sur le lit de chirurgie, après une résection de la tumeur, et constaté des concentrations potentiellement actives du médicament pendant une semaine. En augmentant la répartition locale du médicament, notre système d'administration améliore le contrôle des récurrences de la tumeur dans la zone ayant subi la résection. Nous avons observé une activité prometteuse sur des modèles précliniques de tumeurs solides pédiatriques comme le neuroblastome, le sarcome d'Ewing et le rhabdomyosarcome. Le médicament libéré par le système d'administration atteint une concentration minimale dans le sang, par rapport à une administration systémique. Quels ont été les principaux obstacles rencontrés durant le projet et comment les avez-vous surmontés? Dr AMC: Comme pour tout nouveau projet dans une nouvelle institution hôte, le projet a évolué pour tirer parti des points forts de son hôte. Nous avons aussi constaté que certains des objectifs initiaux n'étaient pas réalisables, pour des raisons techniques (par exemple le médicament modèle ne s'est pas encapsulé dans les micelles comme prévu), pratiques (pas de fournisseur pour certains médicaments) ou expérimentales (manque d'activité des médicaments proposés initialement). Nous avons surmonté toutes les difficultés, et amélioré le projet par rapport à sa version initiale. Alors que le projet approche de sa fin, considérez-vous qu'il a réussi? Dr JM: Oui. Le projet a conduit à trois demandes de brevet concernant le système d'administration de médicament. Nous avons publié un manuscrit et deux autres sont en préparation. Le projet a fourni les bases pour de nombreux autres projets actuellement en cours au laboratoire. Nous avons mis en place une ressource très importante, à l'institution hôte, et nous avons maintenant six chercheurs actifs dans le cadre du «Preclinical Therapeutics and Drug Delivery Research Program», dont l'établissement est un résultat direct de cette action Marie Curie. Quand pensez-vous que les patients pourront commencer à bénéficier de vos travaux? Dr AMC: L'institution hôte a prévu à moyen terme (dans les trois ans) de faire passer aux tests cliniques le système d'administration des médicaments. Nous avons d'autres projets en parallèle, qui conduiront dans les deux ans à trois tests cliniques dans l'institution hôte. Avez-vous des plans de suivi après la fin du projet? Dr JM: Nous travaillons actuellement à un nouveau nanomédicament contre le neuroblastome. Nos travaux sont toujours orientés par le retour de l'équipe clinique et par les défenseurs des patients. Ensemble, nous déterminons les besoins médicaux irrésolus sur lesquels nous pourrions nous concentrer lors de futurs projets translationnels.
Pays
Espagne