Nuevos contenedores de fármacos para reducir la resistencia al tratamiento contra el neuroblastoma
La resistencia farmacológica es un problema creciente que afecta a cada vez más tratamientos, como los antibióticos y los fármacos contra el cáncer. Un equipo de científicos se propone abordar este fenómeno en niños diagnosticados con neuroblastoma, un cáncer que afecta al sistema nervioso periférico. El neuroblastoma es uno de los tumores sólidos más comunes entre los niños. Provoca el 15 % de las muertes en menores de quince años y sólo el 30 % de los pacientes en fase cuatro (metastática) sobreviven a la enfermedad. Estos resultados tan deficientes se deben a que la lucha contra el neuroblastoma incluye tratamientos complejos para los que está surgiendo farmacorresistencia. Se sospecha que esta resistencia se debe a las propiedades biológicas de las células afectadas, pero también cabría culpar a una penetración deficiente de los fármacos. Esta segunda vía de investigación fue la que siguieron el Dr. Jaume Mora y el Dr. Ángel Montero-Carcaboso del Hospital Sant Joan de Déu gracias a la acción Marie Curie NEUROBLASTOMA CHEMO (Chemotherapy of neuroblastoma) apoyada por la Unión Europea. El proyecto, activo durante cuatro años hasta el mes pasado, pretendía crear tratamientos farmacológicos capaces de sortear varios de los mecanismos de farmacorresistencia conocidos y penetrar en las células tumorales del neuroblastoma. A pesar de las dificultades, el equipo logró generar un sistema de administración de fármacos basado en nanofibras poliméricas biocompatibles y agentes anticancerígenos contenedores. Accedieron a revelar los resultados del proyecto y tratar sobre futuras investigaciones en una entrevista exclusiva para la revista de resultados research*eu. ¿Cuáles son los objetivos principales de este proyecto? Dr. Ángel Montero-Carcaboso: Nuestra propuesta abordó varias cuestiones relacionadas con la farmacología del neuroblastoma, un tumor sólido agresivo pediátrico. La primera consistió en averiguar si la distribución de fármacos contra el cáncer se limita a neuroblastomas más agresivos. Para ello diseñamos una técnica combinada de microdiálisis y homogenato tumoral para caracterizar la distribución del fármaco en el tumor en injertos heterólogos de los mismos pacientes (PDX) creados en el Hospital Sant Joan de Déu (HSJD) en Barcelona. También nos propusimos averiguar si los tumores recurrentes surgidos tras la terapia clínica evolucionan hacia lo que denominamos «fenotipo impenetrable por fármacos». En este caso creamos injertos heterólogos de los mismos pacientes en distintas fases del tratamiento (diagnóstico y recaída) y aplicamos las técnicas mencionadas. La tercera cuestión abordada en nuestro trabajo está relacionada con el diseño de nuevos sistemas de administración de fármacos (DDS) con los que aumentar la penetración de los mismos en tumores muy quimiorresistentes. Dr. Jaume Mora: Más importante aún, el objetivo estratégico de nuestra propuesta fue el de crear un laboratorio de investigación transnacional dedicado a los tumores pediátricos sólidos en el Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona, la institución de acogida, que se dedicase a la mejora de la terapia de niños con tumores sólidos mediante estudios preclínicos. ¿Cuáles son las causas principales de los resultados tan deficientes de los tratamientos actuales? JM: Los cánceres del desarrollo, también denominados tumores infantiles, presentan por norma general una sensibilidad elevada a los agentes quimioterapéuticos convencionales. No obstante, entre el 20 y el 30 % de los casos siguen siendo incurables. En este porcentaje se incluyen subtipos de cáncer como los tumores del sistema nervioso central, las recaídas o los casos en los que existe metástasis. La farmacorresistencia es la principal responsable de que el tratamiento no surja efecto, debido a que muchos tumores responden bien a la quimioterapia inicial pero evolucionan hacia devenir en una enfermedad no tratable. Se considera que son varios los factores que contribuyen a la multirresistencia farmacológica del neuroblastoma. La pérdida de función de la proteína protectora p53 se ha asociado a la dotación de un fenotipo de multirresistencia farmacológica amplia a las células del neuroblastoma. También se ha observado en líneas celulares de neuroblastoma en pacientes con recaídas un aumento de la frecuencia a la que se producen las mutaciones en el gen TP53 y las aberraciones consecuentes que dan lugar a una mayor actividad no adecuada del inhibidor p53 MDM2. La expresión elevada de bombas de eflujo de fármacos se observa en un segundo grupo de mecanismos mediante los que las células del neuroblastoma eluden la intervención terapéutica. La combinación de ambos factores podría impedir una penetración adecuada de la quimioterapia en las células tumorales sólidas, esto es, el fenotipo «impenetrable por fármacos». Nuestra intención es medir esta barrera funcional. ¿Han dado con una solución para mejorar la penetración de los fármacos en las células tumorales? ¿Cómo? AMC: Sí. Hemos creado un DDS local consistente en un tejido compuesto por nanofibras poliméricas biocompatibles que contiene partículas farmacológicas puras de un agente anticancerígeno potente. Tras la deposición de las nanofibras en el quirófano (después de una intervención quirúrgica para resección del tumor) descubrimos concentraciones potencialmente activas durante hasta una semana. Nuestro DDS mejora el control de los tumores recurrentes en la zona reseccionada debido al aumento de la distribución local de fármacos. Observamos una actividad prometedora en modelos preclínicos de tumores sólidos pediátricos como el neuroblastoma, el sarcoma de Ewing y el rabdomiosarcoma. El fármaco administrado por el DDS logra que la concentración en sangre sea baja en comparación con las concentraciones logradas mediante la administración sistémica del fármaco. ¿Cuáles fueron las principales dificultades encontradas en el proyecto y cómo se resolvieron? AMC: Al igual que cualquier otro proyecto nuevo en una institución de acogida nueva, el proyecto evolucionó para aprovechar las fortalezas de esta. Además, descubrimos que varios de los objetivos iniciales del proyecto no eran viables por razones técnicas (por ejemplo, el fármaco modelo no se encapsulaba en micelos como se planeó en un principio), razones prácticas (no existían proveedores de los fármacos necesarios) o razones experimentales (falta de actividad de los fármacos propuestos inicialmente). Superamos todos los escollos y mejoramos el proyecto con respecto a su planteamiento original. Ahora que el proyecto llega a su fin, ¿considerarían que ha sido un éxito? JM: Sin duda. El proyecto generó tres solicitudes de patentes relacionadas con el DDS. Publicamos un trabajo y hay dos más en preparación. El proyecto sirvió de base para muchos otros que siguen en marcha en el laboratorio. Establecimos un recurso muy importante en la institución de acogida y ya contamos con seis científicos dedicados a la línea de investigación «Programa de investigación sobre terapia preclínica y administración de fármacos» establecido gracias directamente a esta acción Marie Curie. ¿Cuándo prevé que esta investigación tenga efectos en los pacientes? AMC: La institución de acogida posee un plan para realizar las pruebas clínicas de la tecnología DDS a medio plazo (tres años). Tenemos en marcha otros proyectos en paralelo de los que surgirán tres ensayos clínicos en la institución de acogida en los próximos dos años. ¿Existe algún plan para continuar con el estudio cuando acabe el proyecto? JM: Trabajamos en el desarrollo de un nanomedicamento dirigido contra el neuroblastoma. Nuestra investigación se guía siempre por las opiniones del equipo clínico y portavoces de los pacientes. Gracias a esta colaboración hemos descubierto necesidades médicas desatendidas que precisan la atención de nuevos proyectos traslacionales.
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