Aider les cellules souches à surmonter les maladies musculaires dégénératives
Le projet ENDOSTEM a effectué de remarquables progrès en termes d'utilisation de cellules souches endogènes pour s'attaquer à la maladie musculaire dégénérative. Bien que l'équipe ait été confrontée à diverses difficultés, ses résultats lancent les bases pour de nouvelles stratégies thérapeutiques. La dystrophie musculaire (DM) est un type de maladie musculaire dégénérative. Une de ses formes les plus connues, la myopathie de Duchenne, touche 1 garçon sur 3 500 selon le partenariat scientifique EuroStemCell financé par le 7e PC. Les patients affectés voient progressivement leur masse et fonction musculaires diminuer pour, au final, perdre leur capacité de marcher . Il n'existe pas de remède, et les traitements disponibles ne peuvent que ralentir le processus de dégénération. Les mécanismes biologiques à l'origine de la maladie sont en constant conflit: normalement lorsqu'une fibre musculaire est endommagée, les cellules souches contenues communiquent entre elles grâce à un signal chimique, pour se transformer en fibre musculaire et créer des copies d'elles-mêmes jusqu'à ce que le muscle soit guéri. Mais étant donné que la dystrophie musculaire inflige un dégât permanent des muscles, la charge placée sur ces cellules est tellement lourde qu'elles se fatiguent et finissent par perdre leur capacité d'auto-réplication. La dégénération prend le dessus sur la régénération, et les fibres musculaires endommagées sont remplacées par des cellules adipeuses et du tissu cicatriciel. Jusqu'à récemment, la plupart des scientifiques pensaient que la meilleure solution pour la DM consistait à administrer des cellules souches saines aux muscles, afin qu'elles puissent générer de nouvelles fibres musculaires pour remplacer les fibres endommagées. Mais pour le Dr. David Sassoon et son équipe, cette solution est inefficace et trop complexe. Leur projet lancé en 2010, ENDOSTEM (Activation of vasculature associated stem cells and muscle stem cells for the repair and maintenance of muscle tissue), vise à identifier un agent capable de «stimuler» les cellules souches déjà présentes dans le tissu musculaire pour une réparation du tissu plus efficace. Dans cet entretien exclusif avec le magazine research*eu consacré aux résultats et quelques mois avant la fin du projet, le Dr. Sassoon discute des réussites du projet et des raisons pour lesquelles son équipe ne pourra pas atteindre tous les objectifs d'ENDOSTEM. Quel était l'objectif principal d'ENDOSTEM? L'objectif général était d'identifier de nouvelles thérapies pour la dystrophie musculaire et les maladies musculaires dégénératives. L'idée d'ENDOSTEM était de trouver un moyen (plutôt que d'altérer génétiquement le tissu par un transfert d'ADN viral ou de cellules de la cornée, ou encore de retirer ou d'insérer de cellules souches) afin de mobiliser ou d'encourager les cellules souches déjà présentes à faire leur travail. Le projet se basait sur l'observation selon laquelle il existe un laps de temps au cours duquel les patients sont malades mais ne présentent pas beaucoup de symptômes. Pendant cet intervalle de temps, les mécanismes de régénération chez les jeunes enfants sont très actifs et cette capacité peut se maintenir au niveau des mécanismes de dégénération. En mobilisant les cellules souches endogènes, nous pensions que nous pourrions maintenir cette capacité régénératrice à un niveau très élevé afin que les cellules souches puissent réparer le tissu, ce qui permettrait de contrecarrer les symptômes de la maladie. Votre approche n'implique pas d'extraire des cellules souches des tissus musculaires des patients. Comment cela peut-il être plus efficace? Le problème principal lors du prélèvement, de la réparation et de la réinsertion de cellules souches est qu'il s'agit d'une opération très complexe. Dans ce scénario, les cellules souches sont considérées comme étant le médicament, et en tant que tel, elles sont soumises à des règles très complexes en termes d'utilisation. D'autre part, injecter un médicament pharmaceutique plus standard comme le facteur de croissance ou un saccharide (bien qu'il doive encore passer l'étape de validation et les essais appropriés) entraîne beaucoup moins de contraintes que l'utilisation de cellules vivantes. De plus, vous n'avez pas à inhiber le système immunitaire. Comment êtes-vous arrivé à cette idée? Avant que le projet ne soit mis en place, plusieurs groupes et des chercheurs avaient commencé à parler de coopération. Quand je me suis vraiment penché sur la situation, à savoir l'introduction de matériel génétique et/ou la greffe de cellules souches, j'ai pensé qu'il existait peut-être une meilleure approche. À cette époque, la question sur la façon d'augmenter la capacité régénératrice endogène n'avait pas été vraiment prise en considération. Selon vous, quels sont les principaux accomplissements du projet? Une des découvertes principales au cours de ces cinq dernières années était que l'information avait un effet très positif sur la régénération et que nous pouvons en fait manipuler ces signaux pour renforcer davantage la régénération. Par ailleurs, nous avons pris davantage conscience que plusieurs progéniteurs sont activés lors de la réponse et que tous ces progéniteurs communiquent les uns avec les autres lors du processus de régénération. Mais si l'équilibre entre les différents groupes de progéniteurs est perturbé, alors au lieu de reconstruire le tissu musculaire, le processus entraîne une fibrose. Nous en savons davantage sur les processus qui en sont responsables, grâce aux travaux de groupes au sein du projet. Le projet devrait donc atteindre tous ses objectifs? Malheureusement non. Avec la crise qu'a traversée l'Europe, le marché a été fortement frappé, ce qui a créé d'immenses difficultés pour certaines de nos entreprises partenaires; une d'entre elles a finalement dû abandonner en plein milieu d'un essai clinique très prometteur. Nous avons trouvé une entreprise italienne pour la remplacer; cette dernière se penche sur des médicaments de modification épigénétique qui renforcent le recrutement de cellules musculaires dans le processus régénérateur, mais les problèmes administratifs avec la Commission ont provoqué de nombreux retards. Nous ne pouvons pas avoir une prolongation d'une année (notamment à cause du lancement d'Horizon 2020) et nous ne pourrons pas effectuer les deux derniers essais cliniques que nous avions prévus d'ici la fin du projet. Vous ne pourrez donc pas continuer votre recherche? Une quantité considérable de travaux de recherche fondamentale a été effectuée, ainsi que deux essais cliniques, un travail pré-clinique et nous avons réussi à identifier un agent qui accroît le nombre de cellules-progéniteurs dans le tissu musculaire, mais les étapes telles que des essais sur des porcs ne seront pas clôturées à temps, ce qui veut dire que les entreprises considéreraient l'investissement dans nos résultats à ce stade comme étant trop périlleux. Nous pourrions faire une demande pour Horizon 2020, mais il faudrait un appel approprié, ce qui provoquerait des retards alors que la recherche continue de progresser. Je pense évidemment que certaines des interactions continueront et qu'il est possible d'obtenir des fonds, mais les essais cliniques ne sont jamais faciles à effectuer. Il faut gérer les autorités locales, les autorités de la CE, le contrôle de qualité, les résultats, et ensuite, il faut également obtenir le consentement des patients. Une extension du projet aurait été la solution la plus viable. Vous avez dit que vous pouviez identifier un agent qui augmente le nombre de cellules progéniteurs dans le tissu musculaire, ce qui était le résultat clé du projet. À quel point avez-vous progressé avec cet agent? Nous avons identifié un agent baptisé Cripto qui a été développé en Italie et a été testé sur des souris. Il semble très prometteur en termes d'amplification du nombre de cellules progéniteurs. L'obstacle majeur consistait à la façon d'administrer ce peptide au tissu musculaire de façon à ce qu'il ne déclenche pas de réponse immunitaire. Nous avons mis à l'essai trois approches, et la prochaine étape était la mise à l'essai sur de grands animaux; en l'occurrence, des porcs. Malheureusement cela fait partie du travail que nous ne pourrons pas faire. À la lumière de votre expérience difficile, quels sont vos espoirs pour Horizon 2020? Je pense qu'il sera très important pour la CE d'accroître le niveau de flexibilité en cas d'évènements imprévus, une des faiblesses du 7e PC à mon avis. Mais il y a certains points positifs à propos du financement de la CE: elle nous a permis d'effectuer de nombreuses publications dans des revues à impact élevé, ce qui a fourni un important suivi au projet hors du réseau. Par ailleurs, nous avons ainsi pu rassembler de jeunes chercheurs avec des chercheurs établis, et d'autres projets de collaboration sont déjà prévus ou sont déjà en cours. Quel est votre prochain défi? La recherche fondamentale n'est presque jamais à sa fin. Nous devons encore comprendre la nature des signaux transmis entre des cellules progéniteurs, et une autre question qui est devenue très importante à mes yeux est pourquoi la régénération finit par échouer dans le cadre du processus de vieillissement. Pour plus d'informations, veuillez consulter: ENDOSTEM http://www.endostem.eu/
Pays
France