Wspomaganie komórek macierzystych w przezwyciężaniu choroby zwyrodnieniowej mięśni
W ramach projektu ENDOSTEM poczynione zostały znaczące postępy w stosowaniu komórek macierzystych w walce z chorobą zwyrodnieniową mięśni. Mimo iż zespół stanął w obliczu rozmaitych trudności, jego dorobek położył podwaliny pod nowatorskie strategie terapeutyczne. Dystrofia mięśniowa (MD) to typ choroby zwyrodnieniowej mięśni. Jedną z jej najbardziej znanych postaci jest dystrofia mięśniowa Duchenne'a, która dotyka 1 na 3 500 chłopców na świecie, według danych dofinansowanego z budżetu 7PR partnerstwa naukowego EuroStemCell. Chorzy obserwują stopniowy spadek masy i ograniczenie funkcji mięśni, po czym ostatecznie tracą zdolność chodzenia. Nie ma na nią remedium, a dostępne metody leczenia są w stanie jedynie spowolnić proces zwyrodnieniowy. Mechanizmy biologiczne tej choroby przywodzą na myśl przeciąganie liny. Zazwyczaj, kiedy włókno mięśniowe ulega uszkodzeniu, zawarte w nim komórki macierzyste komunikują się za pomocą sygnału chemicznego i przekształcają we włókna mięśniowe, tworząc kopie samych siebie, aż do odbudowania mięśnia. Jednak zważywszy na fakt, że dystrofia mięśniowa stale wyrządza szkody w mięśniach, obciążenie komórek pracami naprawczymi jest tak wielkie, że doprowadza je do wyczerpania i ostatecznie utraty zdolności replikacji. Zwyrodnienie przezwycięża regenerację, a miejsce uszkodzonych włókien mięśniowych zabierają komórki tłuszczowe i tkanka bliznowata. Do niedawna większość naukowców sądziła, że najlepszym sposobem na MD jest wprowadzenie zdrowych komórek macierzystych do mięśni, aby mogły tworzyć nowe włókna mięśniowe i zastępować nimi te, które są uszkodzone. Jednak dr David Sassoon wraz z zespołem uważa, iż to rozwiązanie jest nieskuteczne i nadmiernie złożone. Celem rozpoczętego w 2010 r. projektu ENDOSTEM (Activation of vasculature associated stem cells and muscle stem cells for the repair and maintenance of muscle tissue) jest zidentyfikowanie czynnika zdolnego pobudzić komórki macierzyste już obecne w tkance mięśniowej do jej skuteczniejszej naprawy. W wyłącznym wywiadzie dla magazynu research*eu nt. wyników, na kilka miesięcy przed zakończeniem prac nad projektem, dr Sassoon omawia sukcesy odniesione w toku projektu i powody, dla których nie będzie w stanie wraz z zespołem osiągnąć wszystkich zamierzeń ENDOSTEM. Jaki był główny cel projektu ENDOSTEM? Nadrzędnym celem było wskazanie nowych metod leczenia dystrofii mięśniowej i chorób zwyrodnieniowych mięśni. Zamysł ENDOSTEM polegał na tym, aby zamiast genetycznie zmieniać tkankę za pomocą przeszczepu rogówki czy transferu wirusowego DNA albo pobierać komórki macierzyste bądź je wprowadzać, wypracować sposób na zmobilizowanie lub zachęcenie komórek macierzystych, które już tam są, do wykonywania swojej pracy. Projekt oparł się na obserwacji okresu, w którym pacjenci, mimo że są chorzy, nie wykazują zbyt wielu objawów. Wiadomo, że w tym okresie mechanizmy regeneracyjne u małych dzieci są w wysokim stopniu aktywowane i ta zdolność jest w stanie dotrzymać tempa mechanizmom zwyrodnieniowym. Założyliśmy, że mobilizując endogenne komórki macierzyste będziemy w stanie utrzymać zdolność regeneracyjną na bardzo wysokim poziomie, aby komórki macierzyste były zdolne do naprawy tkanki, utrzymując dzięki temu objawy choroby pod kontrolą. Przyjęte podejście nie obejmuje pobierania komórek macierzystych z tkanek mięśniowych chorego. Na czym polega jego większa skuteczność? Główny problem z pobieraniem komórek macierzystych, naprawą ich i ponownym wprowadzeniem polega na tym, że jest to niezwykle skomplikowane. W takim scenariuszu komórki macierzyste są uznawane za lek i jako takie podlegają nadzwyczaj złożonym zasadom określającym możliwy sposób ich użycia. Z drugiej strony wybór bardziej standardowego środka farmakologicznego, takiego jak czynnik wzrostu czy sacharyd – mimo iż nadal musi uzyskać odpowiednie zatwierdzenia i przejść testy – wiąże się z daleko mniejszą liczbą przeszkód niż stosowanie żywych komórek. Co więcej nie ma konieczności supresji układu immunologicznego. Jak doszliście do tej koncepcji? Przed rozpoczęciem projektu, różne grupy i naukowcy zaczęli rozmawiać o podjęciu wspólnych prac. Kiedy spojrzałem na krajobraz podejmowanych działań, to jest wprowadzanie materiału genetycznego i/lub wszczepianie komórek macierzystych, pomyślałem że być może jest lepsza metoda. W owym czasie kwestia tego, czy moglibyśmy zwiększyć endogenną zdolność regeneracyjną nie była tak naprawdę rozważana. Jakie są główne dokonania projektu? Jednym z zasadniczych dokonań ostatnich pięciu lat jest ustalenie, że informacja ma wysoce pozytywny wpływ na regenerację oraz że możemy faktycznie manipulować tymi sygnałami, aby dalej zwiększać regenerację. Zyskaliśmy również większą świadomość tego, że wiele progenitorów aktywowanych jest przy wejściu odpowiedzi i wszystkie te progenitory komunikują się ze sobą w czasie procesu regeneracji. Ale jeżeli równowaga między różnymi grupami progenitorów zostanie zaburzona, to zamiast odbudowy tkanki mięśniowej proces doprowadza do zwłóknienia. Teraz wiemy znacznie więcej na temat procesów, które do tego doprowadzają, dzięki pracom prowadzonym przez grupy projektowe. Zatem, czy projekt jest na drodze do osiągnięcia wszystkich celów? Niestety nie. Przetaczający się przez Europę kryzys potężnie nadwyrężył rynek, co poskutkowało ogromnymi trudnościami w niektórych ze współpracujących z nami przedsiębiorstw – jedno z nich zostało ostatecznie zmuszone do wycofania się z niezwykle obiecujących badań klinicznych. Na zastępstwo znaleźliśmy przedsiębiorstwo włoskie, poszukujące modyfikujących leków epigenetycznych, które zwiększają rekrutację komórek mięśniowych do procesu regeneracyjnego, ale kwestie biurokratyczne z Komisją doprowadziły do wielu opóźnień. Teraz znaleźliśmy się w sytuacji, w której nie możemy ubiegać się o jednoroczne przedłużenie – przede wszystkim ze względu na uruchomienie programu „Horyzont 2020” – i nie będziemy w stanie przeprowadzić dwóch ostatnich badań klinicznych, które przewidzieliśmy do końca projektu. A więc nie będziecie w stanie prowadzić dalej swoich prac badawczych? Zakończonych zostało wiele badań podstawowych, dwa badania kliniczne i prace przedkliniczne. Udało nam się zidentyfikować czynnik zwiększający liczbę komórek progenitorowych w tkance mięśniowej, ale kluczowe etapy, takie jak badania na świniach, nie zostaną przeprowadzone w terminie, co oznacza, że przedsiębiorstwa prawdopodobnie uznają za zbyt ryzykowne inwestowanie w nasze prace na tym etapie. Moglibyśmy złożyć wniosek do programu „Horyzont 2020”, ale musielibyśmy znaleźć odpowiednie zaproszenie, a to doprowadziłoby do opóźnień, podczas gdy badania naukowe posuwają się naprzód. Jak sądzę, niektóre z relacji się utrzymają i osiągalne jest pozyskanie funduszy, ale badania kliniczne to nigdy nie jest prosta sprawa. Trzeba poczynić ustalenia z władzami lokalnymi i organami KE, zapewnić kontrolę jakości, wyniki i oczywiście uzyskać zgodę pacjentów. Przedłużenie projektu byłoby dla nas najlepszym rozwiązaniem. Wspomniał Pan, że został zidentyfikowany czynnik zwiększający liczbę komórek progenitorowych w tkance mięśniowej, co było kluczowym osiągnięciem projektu. Na ile zaawansowane są badania tego czynnika? Zidentyfikowaliśmy czynnik o nazwie Cripto, który został opracowany we Włoszech i przetestowany na myszach. Wydaje się być niezwykle obiecujący pod względem zwiększania liczby komórek progenitorowych. Główna trudność wiąże się ze sposobem dostarczania tego peptydu to tkanki mięśniowej w sposób, który nie wzbudzi reakcji immunologicznej. Przetestowaliśmy trzy podejścia i kolejnym etapem miały być badania na dużych zwierzętach, w tym przypadku świniach. Niestety nie będziemy w stanie przeprowadzić tej części prac. W świetle tych trudnych doświadczeń, jakie nadzieje wiąże Pan z programem „Horyzont 2020”? Uważam, że naprawdę istotne dla KE jest zwiększenie elastyczności na wypadek nieprzewidzianych zdarzeń, co moim zdaniem było jedną ze słabości 7PR. Są jednak niezwykle pozytywne rzeczy do powiedzenia o dofinansowaniu ze środków KE: pomogło nam zamieścić wiele publikacji w opiniotwórczych czasopismach, dzięki czemu projekt zyskał wielu obserwatorów spoza sieci. Pomogło nam też zgromadzić młodych naukowców i tych o ustalonej pozycji, dzięki czemu są planowane lub już realizowane kolejne projekty współpracy. Jakie następne wyzwanie stoi przez wami? Badania podstawowe zostały już niemal zakończone. Nadal musimy zrozumieć, jaki charakter mają sygnały przesyłane między komórkami progenitorowymi a kolejna kwestia, która stała się dla mnie niezwykle ważna, to dlaczego regeneracja ostatecznie zawodzi jako część procesu starzenia się. Więcej informacji: ENDOSTEM http://www.endostem.eu/
Kraje
Francja