Description du projet
Interconnexion de la structure et de la fonction spatiales des chromosomes
La structure spatiale du génome est essentielle à sa fonction biologique. Le projet LoopingDNA, financé par l’UE, a pour objectif de comprendre l’interconnexion fondamentale de la structure et de la fonction spatiales des chromosomes en utilisant une approche biophysique. La recherche sera axée sur les complexes de protéines de maintenance structurelle des chromosomes (SMC), des protéines en forme d’anneau qui produisent de grandes boucles d’ADN supposées constituer la base de la structure des chromosomes. Les expérimentations permettront d’apporter des réponses aux questions ouvertes sur la manière dont les SMC gèrent les fibres chromosomiques naturelles chargées en protéines de liaison à l’ADN et régulent l’expression génétique. Les chercheurs viseront même à fabriquer un chromosome selon une démarche ascendante, au moyen d’une approche de «génome dans une boîte», où l’ADN nu de longueur génomique est ajouté aux complexes de protéines SMC ainsi qu’à d’autres protéines de traitement de l’ADN. Cette approche ascendante unique pourrait permettre de générer une toute nouvelle compréhension sur les forces physiques et les systèmes protéiques qui façonnent les chromosomes.
Objectif
How is DNA spatially organized in our cells? What are the mechanisms that shape chromosomes and how does their 3D architecture direct their function? Recent years have shown that the spatial structure of the genome is of pivotal importance for its biological function. Yet, the basic physics of the formation and regulation of its 3D structure has remained unclear. This proposal aims to understand the fundamental structure of chromosomes using a bottom up biophysics approach, from looping at the single-molecule level to higher levels of complexity. We focus on so-called SMC protein complexes (SMC = Structural Maintenance of Chromosomes). These ring-shaped proteins are a unique new type of molecular motors that can extrude large loops of DNA that are thought to be the basis of chromosome structure. Our group’s recent breakthrough discovery of the looping motor function of condensin SMC paved the way to now answer major open questions, such as the motor mechanism of SMCs; how SMCs handle realistic chromosomal fibers loaded with DNA-binding proteins; how looping relates to gene expression; and whether it is evolutionary conserved from bacteria to man. By answering these questions using single-molecule assays, we will resolve the basic mechanics of the SMC-induced looping of DNA. We will extend this to even build a chromosome from the bottom up, in a ‘genome-in-a-box’ approach where we will take genome-length bare DNA and add SMC protein complexes and other DNA-processing proteins. Such a well-controlled bottom-up approach – which to our knowledge is unique – can be expected to generate a radically new understanding of the physical forces and protein systems that shape chromosomes. We are confident that our powerful single-molecule biophysics tools, in collaboration with working with the world’s best biochemists, will enable to disentangle the fundamental looping architecture of chromosomes that is so essential to all of life.
Champ scientifique
Programme(s)
Thème(s)
Régime de financement
ERC-ADG - Advanced GrantInstitution d’accueil
2628 CN Delft
Pays-Bas