Projektbeschreibung
Der Zusammenhang zwischen räumlicher Chromosomstruktur und -funktion
Die räumliche Struktur des Genoms ist für seine biologische Funktion von entscheidender Bedeutung. Das EU-finanzierte Projekt LoopingDNA verfolgt das Ziel, den grundlegenden Zusammenhang zwischen der Struktur und der Funktion von Chromosomen anhand eines biophysikalischen Ansatzes zu untersuchen. Die Forschung wird sich auf den strukturellen Erhalt von Proteinkomplexen der SMC-Familie (Structural Maintenance of Chromosomes) konzentrieren. Dabei handelt es sich um ringförmige Proteine, die DNA-Schleifen bilden, welche als Basis der Chromosomenstruktur gelten. Die Experimente des Projekts werden Antworten auf noch ungeklärte Fragen dazu liefern, wie SMC-Proteine auf natürliche, mit DNA-bindenden Proteinen beladene Chromosomenfasern einwirken und die Genexpression regulieren. Die Forschenden beabsichtigen zudem, mittels eines Verfahrens für eine Art „Genom-Fertiglösung“ ein Chromosom von Grund auf aufzubauen. Dabei wird eine genomlange, „nackte“ DNS verwendet, der SMC-Proteinkomplexe und weitere DNA-verarbeitende Proteine hinzugefügt werden. Dieser einzigartige Bottom-up-Ansatz könnte ein grundlegend neues Verständnis von den physischen Kräften und Proteinsystemen, die Chromosome beeinflussen, schaffen.
Ziel
How is DNA spatially organized in our cells? What are the mechanisms that shape chromosomes and how does their 3D architecture direct their function? Recent years have shown that the spatial structure of the genome is of pivotal importance for its biological function. Yet, the basic physics of the formation and regulation of its 3D structure has remained unclear. This proposal aims to understand the fundamental structure of chromosomes using a bottom up biophysics approach, from looping at the single-molecule level to higher levels of complexity. We focus on so-called SMC protein complexes (SMC = Structural Maintenance of Chromosomes). These ring-shaped proteins are a unique new type of molecular motors that can extrude large loops of DNA that are thought to be the basis of chromosome structure. Our group’s recent breakthrough discovery of the looping motor function of condensin SMC paved the way to now answer major open questions, such as the motor mechanism of SMCs; how SMCs handle realistic chromosomal fibers loaded with DNA-binding proteins; how looping relates to gene expression; and whether it is evolutionary conserved from bacteria to man. By answering these questions using single-molecule assays, we will resolve the basic mechanics of the SMC-induced looping of DNA. We will extend this to even build a chromosome from the bottom up, in a ‘genome-in-a-box’ approach where we will take genome-length bare DNA and add SMC protein complexes and other DNA-processing proteins. Such a well-controlled bottom-up approach – which to our knowledge is unique – can be expected to generate a radically new understanding of the physical forces and protein systems that shape chromosomes. We are confident that our powerful single-molecule biophysics tools, in collaboration with working with the world’s best biochemists, will enable to disentangle the fundamental looping architecture of chromosomes that is so essential to all of life.
Wissenschaftliches Gebiet
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-ADG - Advanced GrantGastgebende Einrichtung
2628 CN Delft
Niederlande