Projektbeschreibung
Killerprofilierung zur Minimierung von Schäden an Unbeteiligten
Das Komplement ist ein System von mehr als 20 Proteinen, die im Blut und in den Gewebeflüssigkeiten zirkulieren. Normalerweise inaktiv, werden diese Proteine in einer proteolytischen Enzymkaskade als Reaktion auf die Erkennung von Krankheitserregern sequentiell aktiviert. Der abschließende Effekt ist die Aktivierung des Membranangriffskomplexes (Membrane Attack Complex, MAC), der zytotoxische Poren auf den Membranoberflächen der Mikroben bildet und die pathogenen Zellen lysiert. Unkontrollierte MAC-Aktivität kann zu Kollateralschäden an gesunden Zellen führen. Therapeutische Zielstrukturen zur Kontrolle der MAC-Aktivität erfordern aber ein detailliertes Verständnis der MAC-Struktur und ihrer Funktion – ein Wissen, das bis vor kurzem fehlte. Nun konnte in kryoelektronenmikroskopischen Studien die Wechselwirkung zwischen MAC und den Membrantargets sowie die gesamte Transmembran-Porenstruktur mit atomarer Auflösung aufgeklärt werden. Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler, die diese Pionierarbeit geleistet haben, suchen im Rahmen des EU-finanzierten Projekts Controlling MAC nach den steuernden Mechanismen.
Ziel
Structural basis of controlling the membrane attack complex
Complement is a fundamental component of the human immune system; central to the battle between hosts and pathogens. The membrane attack complex (MAC) is the direct killing arm of complement that acts by forming large pores in target cell membranes. Uncontrolled activation results in by-stander damage, which can have devastating consequences for host cells and impact inflammatory pathologies, thrombosis and cancer. Understanding how MAC activity is controlled on human cells during an immune response is a major unresolved question.
My lab has pioneered the use of cryo electron microscopy (cryoEM) to investigate the molecular mechanism underpinning MAC assembly. We have defined the stoichiometry of the complex and identified interaction interfaces that determine its sequential assembly mechanism. Recent data from my lab has now revealed atomic resolution information for the complete transmembrane pore. Results from my lab have provided a molecular and biophysical basis for MAC pore formation, which has led to a general mechanism for how proteins cross lipid bilayers.
Here, the goal is to understand the structural basis for how MAC activity is controlled by (i) cell surface receptor CD59, (ii) removal of pores from the plasma membrane, and (iii) clearance of assembly by-products from the plasma. MAC interacts with a defined set of cellular proteins through these three pathways. In this proposal, we will integrate structural information that spans cellular to molecular length scales. Recent technical advances in cryoEM, cryo soft X-ray tomography (cryoSXT) and correlated fluorescence imaging make it now possible to address how MAC activity is controlled in and around the plasma membrane. In doing so, we will answer a longstanding question in immunology and open new research directions exploring fundamental cellular processes. These results will provide a foundation for the development of novel therapeutics.
Wissenschaftliches Gebiet
- medical and health sciencesclinical medicineangiologyvascular diseases
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculesproteins
- natural sciencesphysical sciencesopticsmicroscopyelectron microscopy
- medical and health sciencesbasic medicineimmunology
- natural sciencesbiological sciencesbiochemistrybiomoleculeslipids
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-COG - Consolidator GrantGastgebende Einrichtung
SW7 2AZ LONDON
Vereinigtes Königreich