Skip to main content
European Commission logo
polski polski
CORDIS - Wyniki badań wspieranych przez UE
CORDIS
CORDIS Web 30th anniversary CORDIS Web 30th anniversary

Structural basis of controlling the membrane attack complex

Opis projektu

Profilowanie zabójcy, aby nie krzywdzić nieszkodliwych

Dopełniacz to układ ponad 20 białek krążących we krwi i płynach tkankowych. Białka te są zazwyczaj nieaktywne, ale w reakcji na rozpoznanie patogenów ulegają sekwencyjnej aktywacji w kaskadzie enzymów proteolitycznych. Efektem końcowym jest aktywacja kompleksu atakującego błonę (MAC), który tworzy cytotoksyczne pory na powierzchniach błon komórek mikrobów, powodując ich lizę. Niekontrolowana aktywność MAC może skutkować uszkodzeniem zdrowych komórek, ale cele terapeutyczne kontrolujące aktywność MAC wymagają szczegółowego zrozumienia struktury i funkcji MAC – a wiedza ta była do niedawna niedostępna. Teraz badania przy użyciu mikroskopii krioelektronowej umożliwiły poznanie interakcji między MAC a celami błonowymi, jak również całej struktury porów transbłonowych w rozdzielczości atomowej. Naukowcy, którzy przeprowadzili te pionierskie prace, poszukują tych mechanizmów kontroli w ramach finansowanego przez UE projektu Controlling MAC.

Cel

Structural basis of controlling the membrane attack complex

Complement is a fundamental component of the human immune system; central to the battle between hosts and pathogens. The membrane attack complex (MAC) is the direct killing arm of complement that acts by forming large pores in target cell membranes. Uncontrolled activation results in by-stander damage, which can have devastating consequences for host cells and impact inflammatory pathologies, thrombosis and cancer. Understanding how MAC activity is controlled on human cells during an immune response is a major unresolved question.

My lab has pioneered the use of cryo electron microscopy (cryoEM) to investigate the molecular mechanism underpinning MAC assembly. We have defined the stoichiometry of the complex and identified interaction interfaces that determine its sequential assembly mechanism. Recent data from my lab has now revealed atomic resolution information for the complete transmembrane pore. Results from my lab have provided a molecular and biophysical basis for MAC pore formation, which has led to a general mechanism for how proteins cross lipid bilayers.

Here, the goal is to understand the structural basis for how MAC activity is controlled by (i) cell surface receptor CD59, (ii) removal of pores from the plasma membrane, and (iii) clearance of assembly by-products from the plasma. MAC interacts with a defined set of cellular proteins through these three pathways. In this proposal, we will integrate structural information that spans cellular to molecular length scales. Recent technical advances in cryoEM, cryo soft X-ray tomography (cryoSXT) and correlated fluorescence imaging make it now possible to address how MAC activity is controlled in and around the plasma membrane. In doing so, we will answer a longstanding question in immunology and open new research directions exploring fundamental cellular processes. These results will provide a foundation for the development of novel therapeutics.

System finansowania

ERC-COG - Consolidator Grant

Instytucja przyjmująca

IMPERIAL COLLEGE OF SCIENCE TECHNOLOGY AND MEDICINE
Wkład UE netto
€ 1 999 990,00
Adres
SOUTH KENSINGTON CAMPUS EXHIBITION ROAD
SW7 2AZ LONDON
Zjednoczone Królestwo

Zobacz na mapie

Region
London Inner London — West Westminster
Rodzaj działalności
Higher or Secondary Education Establishments
Linki
Koszt całkowity
€ 1 999 990,00

Beneficjenci (1)