Projektbeschreibung
Mechanismen der Tumorentstehung bei Familiärer Leiomyomatose mit Nierenzellkarzinom
Mutationen des Tricarbonsäurezyklusenzyms in den Mitochondrien prädisponieren für Krebs, was auf die Hypothese schließen lässt, dass die Tumorentstehung auf einen gestörten Stoffwechsel zurückgeführt werden kann. Mutationen in der Fumarat-Hydratase verursachen Familiäre Leiomyomatose mit Nierenzellkarzinom, die durch die Akkumulation von Fumaraten sowie Haut- und Gebärmuttertumoren und Nierenkrebs gezeichnet sind. In Bezug auf die Mechanismen, durch die der Verlust der Fumarat-Hydratase und die Fumarat-Akkumulation Tumoren verursachen, bestehen jedoch Wissenslücken. Das EU-finanzierte Projekt ONCOFUM möchte die Mechanismen untersuchen, die der gewebespezifischen Tumorentstehung bei Familiärer Leiomyomatose mit Nierenzellkarzinom zugrunde liegen. Das Forschungsteam wird ein Mausmodell entwickeln, bei dem die Fumarat-Hydratase in mehreren Geweben inaktiviert wurde, und die anschließende gewebespezifische Umprogrammierung aufklären. Anhand von Zellmodellen wird es die molekularen Konsequenzen des Verlusts der Fumarat-Hydratase erforschen und die Tumoren bei Familiärer Leiomyomatose mit Nierenzellkarzinom analysieren, um Diagnose- und Prognosewerkzeuge sowie neue Wirkstoffziele für die Krebstherapie zu finden.
Ziel
Cancer cells undergo profound metabolic changes. However, little is known about whether and how metabolic changes drive cancer. The discovery that mutations of Tricarboxylic Acid (TCA) cycle enzymes in mitochondria predispose to cancer gives evidence that dysregulated metabolism could drive tumorigenesis. Amongst these, mutations in Fumarate Hydratase (FH) cause Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Cancer (HLRCC), characterised by tumours of the skin and uterus, and renal cancer. Patients inherit one mutated copy of FH and loss of the wild-type (wt) allele occurs in tumours. Fumarate accumulation is the defining biochemical feature of these tumours. However, the mechanisms by which FH loss and fumarate accumulation lead to these tumours is unclear.
In ONCOFUM, I want to elucidate the mechanisms that underpin tissue-specific tumorigenesis in HLRCC. I hypothesise that HLRCC occurs via a two-step process. Initially, loss of the wt allele in carriers of a FH mutation leads to FH deficiency. However, most of these cells die and only cells in tissues with the appropriate metabolic hardware survive. In the second step, FH loss in permissive tissues leads to phenotypic changes that lead to cancer. To assess this hypothesis, we will generate a mouse model where we inactivate FH in multiple tissues and elucidate the ensuing tissue-specific reprogramming. Then, using cellular models, we will investigate the molecular consequences of FH loss. In parallel, we will perform a comprehensive analysis of HLRCC tumours to find diagnostic and prognostic tools, and new anticancer targets, which will be validated in vitro and in vivo.
The experimental framework developed in ONCOFUM will give unparalleled molecular insights into how cancer develops in different tissues in response to loss of FH and will lead to new therapeutic strategies for HLRCC, and, more generally for the many other cancers to which metabolic reprogramming contributes.
Wissenschaftliches Gebiet
Schlüsselbegriffe
Programm/Programme
Thema/Themen
Finanzierungsplan
ERC-COG - Consolidator GrantGastgebende Einrichtung
50937 Koeln
Deutschland