Opis projektu
Mechanizm powstawania nowotworów w dziedzicznych mięśniakach gładkokomórkowych i raku nerkowokomórkowym
Mutacje enzymów cyklu kwasów trikarboksylowych w mitochondriach przyczyniają się do zwiększonej predyspozycji do zachorowania na nowotwory, co mogłoby wskazywać, że czynnikiem napędzającym powstawanie nowotworów jest dysregulacja metabolizmu. Mutacje hydratazy fumaranu (FH) powodują dziedziczne mięśniaki gładkokomórkowe i raka nerkowokomórkowego (HLRCC), zespół charakteryzujący się nagromadzeniem fumaranu, guzami skóry i macicy oraz chorobą nowotworową nerek. Jednak mechanizmy, dzięki którym utrata FH i akumulacja fumaranu powodują powstawanie nowotworów, pozostają niejasne. Finansowany przez UE projekt ONCOFUM ma na celu lepsze poznanie mechanizmów, które leżą u podstaw specyficznego dla określonych tkanek powstawania nowotworów w HLRCC. Uczeni stworzą model mysi z inaktywacją FH w wielu tkankach i wyjaśnią zachodzące w nim przeprogramowanie specyficzne dla określonych tkanek. Wykorzystując modele komórkowe, zbadają molekularne konsekwencje utraty FH oraz przeprowadzą analizę guzów HLRCC w celu znalezienia narzędzi diagnostycznych i prognostycznych oraz nowych celów przeciwnowotworowych.
Cel
Cancer cells undergo profound metabolic changes. However, little is known about whether and how metabolic changes drive cancer. The discovery that mutations of Tricarboxylic Acid (TCA) cycle enzymes in mitochondria predispose to cancer gives evidence that dysregulated metabolism could drive tumorigenesis. Amongst these, mutations in Fumarate Hydratase (FH) cause Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Cancer (HLRCC), characterised by tumours of the skin and uterus, and renal cancer. Patients inherit one mutated copy of FH and loss of the wild-type (wt) allele occurs in tumours. Fumarate accumulation is the defining biochemical feature of these tumours. However, the mechanisms by which FH loss and fumarate accumulation lead to these tumours is unclear.
In ONCOFUM, I want to elucidate the mechanisms that underpin tissue-specific tumorigenesis in HLRCC. I hypothesise that HLRCC occurs via a two-step process. Initially, loss of the wt allele in carriers of a FH mutation leads to FH deficiency. However, most of these cells die and only cells in tissues with the appropriate metabolic hardware survive. In the second step, FH loss in permissive tissues leads to phenotypic changes that lead to cancer. To assess this hypothesis, we will generate a mouse model where we inactivate FH in multiple tissues and elucidate the ensuing tissue-specific reprogramming. Then, using cellular models, we will investigate the molecular consequences of FH loss. In parallel, we will perform a comprehensive analysis of HLRCC tumours to find diagnostic and prognostic tools, and new anticancer targets, which will be validated in vitro and in vivo.
The experimental framework developed in ONCOFUM will give unparalleled molecular insights into how cancer develops in different tissues in response to loss of FH and will lead to new therapeutic strategies for HLRCC, and, more generally for the many other cancers to which metabolic reprogramming contributes.
Dziedzina nauki
Słowa kluczowe
Program(-y)
Temat(-y)
System finansowania
ERC-COG - Consolidator GrantInstytucja przyjmująca
50937 Koeln
Niemcy