Skip to main content
European Commission logo
polski polski
CORDIS - Wyniki badań wspieranych przez UE
CORDIS
CORDIS Web 30th anniversary CORDIS Web 30th anniversary

Integrating the tissue-specificity and chronology of hereditary renal cancer predisposition

Opis projektu

Mechanizm powstawania nowotworów w dziedzicznych mięśniakach gładkokomórkowych i raku nerkowokomórkowym

Mutacje enzymów cyklu kwasów trikarboksylowych w mitochondriach przyczyniają się do zwiększonej predyspozycji do zachorowania na nowotwory, co mogłoby wskazywać, że czynnikiem napędzającym powstawanie nowotworów jest dysregulacja metabolizmu. Mutacje hydratazy fumaranu (FH) powodują dziedziczne mięśniaki gładkokomórkowe i raka nerkowokomórkowego (HLRCC), zespół charakteryzujący się nagromadzeniem fumaranu, guzami skóry i macicy oraz chorobą nowotworową nerek. Jednak mechanizmy, dzięki którym utrata FH i akumulacja fumaranu powodują powstawanie nowotworów, pozostają niejasne. Finansowany przez UE projekt ONCOFUM ma na celu lepsze poznanie mechanizmów, które leżą u podstaw specyficznego dla określonych tkanek powstawania nowotworów w HLRCC. Uczeni stworzą model mysi z inaktywacją FH w wielu tkankach i wyjaśnią zachodzące w nim przeprogramowanie specyficzne dla określonych tkanek. Wykorzystując modele komórkowe, zbadają molekularne konsekwencje utraty FH oraz przeprowadzą analizę guzów HLRCC w celu znalezienia narzędzi diagnostycznych i prognostycznych oraz nowych celów przeciwnowotworowych.

Cel

Cancer cells undergo profound metabolic changes. However, little is known about whether and how metabolic changes drive cancer. The discovery that mutations of Tricarboxylic Acid (TCA) cycle enzymes in mitochondria predispose to cancer gives evidence that dysregulated metabolism could drive tumorigenesis. Amongst these, mutations in Fumarate Hydratase (FH) cause Hereditary Leiomyomatosis and Renal Cell Cancer (HLRCC), characterised by tumours of the skin and uterus, and renal cancer. Patients inherit one mutated copy of FH and loss of the wild-type (wt) allele occurs in tumours. Fumarate accumulation is the defining biochemical feature of these tumours. However, the mechanisms by which FH loss and fumarate accumulation lead to these tumours is unclear.
In ONCOFUM, I want to elucidate the mechanisms that underpin tissue-specific tumorigenesis in HLRCC. I hypothesise that HLRCC occurs via a two-step process. Initially, loss of the wt allele in carriers of a FH mutation leads to FH deficiency. However, most of these cells die and only cells in tissues with the appropriate metabolic hardware survive. In the second step, FH loss in permissive tissues leads to phenotypic changes that lead to cancer. To assess this hypothesis, we will generate a mouse model where we inactivate FH in multiple tissues and elucidate the ensuing tissue-specific reprogramming. Then, using cellular models, we will investigate the molecular consequences of FH loss. In parallel, we will perform a comprehensive analysis of HLRCC tumours to find diagnostic and prognostic tools, and new anticancer targets, which will be validated in vitro and in vivo.
The experimental framework developed in ONCOFUM will give unparalleled molecular insights into how cancer develops in different tissues in response to loss of FH and will lead to new therapeutic strategies for HLRCC, and, more generally for the many other cancers to which metabolic reprogramming contributes.

System finansowania

ERC-COG - Consolidator Grant

Instytucja przyjmująca

KLINIKUM DER UNIVERSITAET ZU KOELN
Wkład UE netto
€ 1 339 814,62
Adres
Kerpener Strasse 62
50937 Koeln
Niemcy

Zobacz na mapie

Region
Nordrhein-Westfalen Köln Köln, Kreisfreie Stadt
Rodzaj działalności
Higher or Secondary Education Establishments
Linki
Koszt całkowity
€ 1 339 814,62

Beneficjenci (2)