Ein neuartiger Hepcidin-Antagonist als Therapie gegen Anämie
Hepcidin ist der Schlüsselregulator für die Eisenaufnahme und -speicherung und somit für die Verfügbarkeit von Eisen für biologische Prozesse. Funktioneller Eisenmangelanämie ist durch erhöhte Hepcidin-Blutspiegel gekennzeichnet, die die Eisenspeicherung in Speicherzellen verursachen, was zu einer begrenzten Eisenverfügbarkeit für die Produktion roter Blutkörperchen - die Erythropoese - führt. Durch die Hepcidin-Hemmung erhofft man sich, die Eisenverfügbarkeit und damit die Erythropoese zu erhöhen, um den Hämoglobinspiegel zu normalisieren und die Anämie umzukehren. Das EU-geförderte Projekt EUROCALIN (European consortium for Anticalins as next generation high-affinity protein therapeutics) beteiligte zehn EU-Partner, die das Hepcidin bindende Anticalin PRS-080 als Wirkstoffkandidaten zur Behandlung von funktioneller Eisenmangelanämie entwickelten und testeten. Ein Herstellungsverfahren wurde entwickelt und für präklinische und klinische Tests wurde PRS-080-Protein hergestellt. PRS-080 hat eine starke Bindungsaffinität für Hepcidin und hemmte die Hepcidin-induzierte Herunterregulation des Eisentransporters Ferroportin. Bei Tieren induzierte die Verabreichung von PRS-080 die erwartete Freisetzung von Eisen aus eisenspeichernden Zellen, womit seine Wirkungsweise bestätigt werden konnte. In einem anämischen Krankheitsmodell förderten die Hemmung von Hepcidin und eine erhöhte Eisenverfügbarkeit Hämatopoese und kehrten die Anämie um, was das Proof of Concept an Tieren bedeutet. Die Sicherheit von PRS-080 wurde mit einer 28-Tage-Toxizitätsstudie demonstriert. Eine randomisierte und Placebo-kontrollierte klinische Phase-I-Studie mit PRS-080 an gesunden Probanden ClinicalTrials.gov Identifier NCT02340572 wurde erfolgreich durchgeführt. Die Verträglichkeit von PRS-080 war gut und nur milde und moderate Nebenwirkungen wurden beobachtet, unabhängig von Dosis und Behandlung. PRS-080 zirkulierte im Blut mit einer Halbwertszeit von etwa 3 Tagen. Die Blutwerte von Hepcidin sanken kurz nach Verabreichung von PRS-080 und anschließend wurde eine dosisabhängige Erhöhung des Serum-Eisens und der Transferrin-Sättigung beobachtet. Diese Studie demonstrierte die hervorragende Sicherheit von PRS-080 sowie seine erhoffte biologische Aktivität für den Eisenstoffwechsel durch die Hemmung von Hepcidin. Das EU-finanzierte Projekt EUROCALIN wurde erfolgreich abgeschlossen. Aufgrund der viel versprechenden Ergebnisse wird PRS-080 nun weiter bei anämischen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung getestet.
Schlüsselbegriffe
Anämie, chronische Nierenerkrankung, Anticalin, Hepcidin, funktioneller Eisenmangel, EUROCALIN
