Die Rolle des Transglutaminase-Enzyms bei Krankheiten
Die Deregulation der Enzymaktivität stört die zelluläre Homöostase und führt häufig zu Erkrankungen wie Alzheimer, Chorea Huntington und Zöliakie. TG sind eine Gruppe von Enzymen, die die posttranslationale Modifikation von Proteinen katalysieren, insbesondere die Bildung von Isopeptidbindungen, die die Proteine resistenter gegen Hydrolyse machen. Das Projekt TRANSCOM (The commercialisation of transglutaminase) untersuchte die Beteiligung von TG an der Pathogenese von Zöliakie, neurodegenerativen Erkrankungen und Infektionen im Zusammenhang mit Kathetern wie etwa MRSA (methicillin-resistente Staphylococcus aureus). Ein großer Erfolg der Forscher war die Entwicklung eines neuartigen Lateral-Flow-Tests zur Diagnose von Zöliakie, der IgA- und IgG-deamidierte Gliadin-Peptid-Antikörper erkennen kann. Benchmarking ergab, dass dieser Test im Gegensatz zu anderen Point-of-Care-Tests alle Zöliakiefälle erkennt. Die Verwendung solcher Zöliakie-Biomarker in neuen Point-ofCare-Tests könnte invasive diagnostische Verfahren überflüssig machen. Die Wissenschaftler identifizierten auch ein wichtiges Zöliakie-Autoantikörper bindendes Epitop in TG2 sowie monoklonale Maus-Anti-TG2-Antikörper, die zur Behandlung von Zöliakie genutzt werden könnten. Insbesondere die TG2-Inhibitoren scheinen vielversprechend für die Vermeidung der pathologischen Effekte von Zöliakie-Antikörpern. TRANSCOM schuf TG-Mutanten sowie TG-Inhibitoren und entwickelte Zellkulturmodelle, um ihre neuroprotektiven Effekte bei neurodegenerativen Erkrankungen zu testen. Sie demonstrierten die Machbarkeit von Inhibitoren aus kleinen Verbindungen, die die Aktivität des Faktors XIIIa blockieren, um die Verschmutzung von Kathetern und damit im Zusammenhang stehende MRSA-Infektionen zu vermeiden. Weitere interessante Entdeckungen umfassen die potentielle Nützlichkeit von TG2-Inhibitoren bei der Blockierung der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor-induzierte Angiogenese und TG2 mit bestimmten Aminosäuremutationen bei der Behandlung TG2-verwandten Erkrankungen wie Leberfibrose. Die beeindruckenden Leistungen von TRANSCOM führten zu Veröffentlichung von 21 Forschungsartikeln in referierten Zeitschriften, Pressemitteilungen und der Einreichung eines Patents auf TG2-Inhibitoren. TRANSCOM lieferte Einblick in die biologische Relevanz der TG-Aktivität. Angesichts von fehlenden wirksamen Therapien gegen Zöliakie und neurodegenerative Erkrankungen könnte sich die Projektergebnisse für die Entwicklung alternativer Behandlungsansätze als vielversprechend erweisen. Das Volumen des Markts für diese Krankheiten liegt in Milliardenhöhe und die erfolgreiche Vermarktung sollte die Wettbewerbsfähigkeit der beteiligten Unternehmen verbessern.
Schlüsselbegriffe
Transglutaminase-Enzym, Zöliakie, wirkstoffresistente Infektionen, neurodegenerative Erkrankungen, Biomarker, Katheter-Fouling